K 19: Vliv hyperbarické hyperoxie na průběh systémové zánětlivé odpovědi a těžké infekce

Úvod

Hyperbarická oxygenoterapie (dále HBO) je charakterizována jako systémová krátkodobá intermitentní inhalační léčba vysoce koncentrovaným kyslíkem v hyperbarické komoře za podmínek tlaku vyššího, než je tlak atmosférický. V současné době je její aplikace považována za prospěšnou u necelých dvou desítek onemocnění a klinických stavů. Sehrává důležitou roli v doplnění komplexní léčby ať farmakologické či chirurgické.

Účinnost HBO u infekčních a zánětlivých onemocnění

Existuje mnoho klinických i experimentálních studií prokazujících efekt HBO v různých infekčních a zánětlivých procesech, jako jsou anaerobní nebo smíšené nekrotizující infekce měkkých tkání. Další práce ukazují prospěšné efekty HBO u stavů jako kolitida, zánět močového měchýře, myositida, zánět kosti a kostní dřeně a zánět slinivky břišní. Několik experimentálních studií ukázalo, že HBO může být prospěšná jako primární terapie u difúzní peritonitidy. První studie prokazující příznivý efekt hyperoxie navozené léčbou hyperbarickým kyslíkem (dále HBO) na průběh některých infekčních onemocnění byly zveřejněny před více než 60 lety: u lepry (de Almeida et Costa 1938), plynaté sněti (Brummelkamp et al. 1961) a pneumokokové sepse (Ross et McAllister 1965). V nedávné době bylo publikováno několik experimentálních studií, hodnotících účinek HBO u sepse (Öter et al. 2005; Buras et al. 2006), systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) a multiorgánové dysfunkce MODS (Imperatore et al. 2004; Imperatore 2006), akutního plicního poranění (ALI) (Lu et al. 2002), pankreatitidy (Isik et al. 2004; Millar et al. 2005) a dalších.

Efekty hyperoxie a hyperoxygenace ve vztahu k infekci a systémové zánětlivé odpovědi

HBO má mnoho jedinečných a jinou medikací či lékařskou metodou nenahraditelných efektů včetně signálního efektu vůči DNA (transkripce) s ovlivněním mnoha buněčných procesů (exprese hormonů, enzymů, faktorů, upregulace receptorů). Upregulovány jsou antioxidační, protektivní (hemoxygenáza 1, proteiny tepelného šoku – HSP), protizánětlivé geny a geny pro růstové a reparační faktory a hormony, zatímco geny prozánětlivé a apoptotické geny jsou downregulovány. Jedna z dalších užitečných vlastností HBO je zesílení hostitelské antimikrobiální obrany díky zvýšené tvorbě kyslíkových radikálů spojených s hyperoxií. HBO má vliv na metabolismus mikrobů díky produkci kyslíkových radikálů. Je zesílen „respirační burst“ leukocytů, tedy prudké zvýšení spotřeby kyslíku s produkcí kyslíkových radikálů a následným usmrcením fagocytovaných bakterií. Byl popsán synergický efekt s působením některých antibiotik (např. aminoglykosidy, sulfonamidy), bakteriostatický efekt vůči fakultativním a baktericidní efekt vůči striktním anaerobním bakteriím a zastavení tvorby klostridiového alfa toxinu. Ukázalo se, že HBO snižuje rolování a přilnavost polymorfonukleárů jednak inhibicí neutrofilních beta integrinů, jednak redukcí interakce leukocyt-endotel prostřednictvím downregulace adhezívních molekul. Zlepšení mikrovaskulární perfúze, které vyplývá z těchto efektů, nejspíše částečně souvisí s hyperoxií stimulovanou syntézou oxidu dusnatého.

Těžké infekce spojené se sepsí

Postihují v celém světě více než 18 milionů pacientů a způsobují více než 300 tisíc úmrtí ročně. Úmrtnost kolísá od 30 do 60 % navzdory komplexní léčbě. Výdaje na léčbu jsou odhadovány na více než 30 miliard EUR ročně. Odhaduje se, že v České republice je více než 10 000 pacientů ročně léčeno na sepsi. Při sepsi může dojít k rozvoji multiorgánového selhání (dále MODS), přičemž selhávající orgán nemusí být přímo postižen nebo zapojen do primárního procesu onemocnění. Multiorgánové selhání v rámci sepse je sdruženo s mortalitou vyšší než 40 %, kterou podstatně zvyšuje počet selhávajících orgánů. V roce 2004 byly publikovány standardy pro léčbu těžké sepse. Léčba sepse zahrnuje následující principy:

• objemovou resuscitaci a podporu ohrožených orgánů – adekvátní objemovou náloží a aplikací vazopresorů a inotropních látek;
• chirurgickou kontrolu zdroje infekce, likvidaci infekce použitím empirických širokospektrých antibiotik;
• podporu orgánů ohrožených MODS užitím intervencí, minimalizujících další iatrogenní poranění – protektivní ventilační strategie, udržování normálních hodnot krevního cukru.

Nekrotizující infekce měkkých tkání

Jedná se o onemocnění charakterizovaná extenzivní, rapidně progredující nekrózou zahrnující kůži, podkožní tkáně, fascii a svaly. Z hlediska lokalizace se vyskytují zpravidla v oblasti břišní stěny a trupu, perinea (urogenitální), krku a končetin. Z hlediska bakteriologického původce infekce se jedná o kmeny aerobní, anaerobní a nezřídka o smíšenou infekci. Anaerobní bakterie do organismu vstupují z vnějšího prostředí kontaminací rány např. půdou, nebo vnitřní invazí z přirozené bakteriální flóry. Nejčastěji je přítomný kmen Cl. perfringens, který byl izolován v 95 % případů plynaté sněti. Produkuje několik druhů exotoxinů, mezi nimi alfa toxin, který hydrolyzuje lecitin buněčných membrán a je toxický vůči všem buňkám organismu. Proto specifickým a zásadním způsobem ovlivňují klinický průběh onemocnění, jako je neobvyklé rychlé šíření infekce, ale také doprovázející příznaky (hemolýza, tubulární nekróza, koagulační poruchy apod.). Pro šíření anaerobní infekce je důležitá individuální citlivost hostitele. Cennější hodnota než parciální tlak kyslíku v dané tkáni je tzv. redoxní potenciál, což je schopnost tkání produkovat elektrony. Tato hodnota je obecně snížena u ischemie a tkáňové nekrózy, šokových stavů, úrazů, pooperačních stavů, podchlazení, cizích těles, rozsáhlých hematomů a některých typů nádorů. K rozvoji anaerobní infekce dochází často u malnutričních stavů, alkoholismu, cukrovky, po imunosupresivní léčbě a u granulocytopenie. Klostridiová myonekróza neboli plynatá sněť je velmi závažná rychle progredující infekce způsobující tkáňovou nekrózu rozsáhlých svalových skupin. Rychlost šíření tkáňové nekrózy je způsobena klostridiovými exotoxiny. Je charakterizována celkovou alterací a rychlou progresí septického šoku a selháním orgánových systémů s nutností orgánové podpory. Její incidence je 0,1–0,4 případy/100 000 obyvatel/rok. V klinickém obraze dominuje v průběhu 6–24 hodin od poranění rychlé šíření infekce, ostrá bolest, šedé až bronzové zbarvení otok, krepitus a vývoj hemorhagických bul. Nekrotizující fasciitida je charakterizována infekcí zasahující podkožní měkké struktury až po hlubokou fascii. Dle vyvolávajícího agens se nekrotizující fasciitida dělí na 2 typy. Typ 1 polymikrobiální – z kultivačních nálezů zde převažují smíšené infekce aerobní i anaerobní, z aerobních kmenů streptokoky, z anaerobních především kmeny Bacteroides a Peptostreptococcus. Typ 2 je způsoben streptokokem skupiny A, někdy mediálně nesprávně nazývaný „masožravým“ streptokokem. Nejznámější z těchto infekcí je tzv. Fournierova gangréna, jejíž nejčastější příčinou je nerozpoznaná nebo neadekvátně léčená infekce (periproktální absces) nebo některá urologická onemocnění (striktura uretry, infekt skrota, penisu) nebo operační zákroky (cystoskopie, cirkumcize). Klinický obraz je podobný jako u myonekrózy, k systémovým změnám patří horečka, rozvoj systémové zánětlivé odpovědi a orgánové dysfunkce.

Základem léčby obou nosologických jednotek je chirurgická léčba spočívající v přiměřeném débridementu nekrotických tkání a širokospektrá antibiotická léčba. Dříve prováděné rozsáhlé, mutilující válečně-chirurgické výkony (amputace, exartikulace, rozsáhlé excize všech podkožních tkání až po fascii včetně nekrózou nezasažených) výrazně zvyšovaly morbiditu. V dnešní době je preferována tzv. tkáně šetřící chirurgie – včasné provedení širokých incizí, drenáží, dekompresních fasciotomií k snížení otoku ve tkáních spolu s débridementem mrtvých tkání tak, aby amputace byly co nejvíce konzervativní či se jim zcela vyhnulo.

HBO je významnou adjuvantní metodou, tedy v kombinaci s oběma předchozími a nikoli samostatně a zástupně. V sérii publikovaných klinických studií byla průměrná úmrtnost pacientů s těžkou nekrotizující infekcí měkkých tkání užitím pouze chirurgických metod v kombinaci s antibioterapií 46 % (rozmezí 15–71 %) ve srovnání s 22 % (rozmezí 13–30 %) při kombinaci chirurgické léčby, antibiotické léčby a HBO. Současná Cochrane review srovnává 9 klinických komparativních studií publikovaných v letech 1985 a 2005, celkově 330 pacientů, z nichž 187 obdrželo HBO a 143 kontrolních pacientů (běžná léčba bez HBO). Ze 187 případů léčených HBO 33 pacientů zemřelo (17,6 %), v kontrolní skupině bylo 49 úmrtí (34,3 %) a rozdíl je statisticky významný. HBO by měla být zajištěna co nejrychleji, problémem je pouze její timing – zda před či až po adekvátním chirurgickém ošetření. Zde záleží na zkušenostech pracoviště a dostupnosti hyperbarického centra. U nekrotizující fasciitidy se HBO aplikuje zpravidla po chirurgickém ošetření. U klostridiové myonekrózy může provedení HBO před primárním chirurgickým zákrokem snížit počet amputací z 50 % na 18 %. Ukazuje se význam multidisciplinárního přístupu v léčebných regionálních centrech pro tyto nemocné. Existují pracoviště, která užitím standardizovaných postupů dosahují podstatně nižší mortality (do 10 %) u těchto nemocných, např. v Karolinska Hospital v Stockholmu nebo Rigshospitalet v Kodani.

Diskuse: dostupnost HBO a potíže s jejím zajištěním

V České republice je toho času 13 hyperbarických zařízení – zpravidla jedno či dvoumístných, které jsou vhodné pro léčbu relativně stabilních pacientů. Problém je však s dostupností péče o nemocné se selhávajícími životními funkcemi, u kriticky nemocných v režimu intenzívní péče, s nutností napojení pacientů na monitor životních funkcí a umělou plicní ventilaci. Tímto vybavením a dostupností péče po dobu 24 hodin prakticky disponují pouze ostravské pracoviště a pražská nemocnice Na Homolce (jednomístná komora).

Zdá se, že současná síť pracovišť, schopných pokrýt léčbu HBO u akutních indikací a především kriticky nemocných po dobu 24 hodin, je nedostatečná.

Shrnutí a závěr

Jedná se o infekční onemocnění obtížné z hlediska přesné diagnostiky a zařazení a náročné z hlediska správné léčby i komplexní ošetřovatelské péče. Přesná diagnostika a následné rychlé odeslání pacienta správným směrem vyžaduje určitou míru zkušeností nejen lékařů první linie, ale zejména ambulantních a nemocničních specialistů, především chirurgů, traumatologů, ortopedů či urologů. Rozhodujícím způsobem to může ovlivnit nejen šanci na přežití, ale taktéž následnou kvalitu života u pacientů přeživších (vyhnutí se amputačnímu výkonu).

HBO představuje podpůrnou terapii pro některá onemocnění, ale efektivní aplikace a rozsah indikací je limitován nedostatkem klinických pokusů. U těžkých nekrotizujících infekcí měkkých tkání je HBO významnou adjuvantní metodou v kombinaci s adekvátní chirurgickou léčbou a léčbou antimikrobiální, nikoli však samostatně a zástupně. Zlepšuje funkční výsledky, snižuje morbiditu a u závažných stavů snižuje úmrtnost.