Leuprorelin v inovativních lékových formách

Karcinom prostaty (PCa) je druhým nejčastěji diagnostikovaným nádorovým onemocněním u mužů. Kupříkladu v roce 2012 se celosvětově odhaduje na 1,1 milionu diagnóz, což představuje 15 % všech diagnostikovaných případů nádorového onemocnění.¹ Systematický přehled pitevních studií ukázal prevalenci PCa ve věku < 30 let 5 % s postupným nárůstem až k 59 % u mužů starších 79 let.²

Četnost PCa se mezi různými geografickými oblastmi značně liší, nejvyšší je v Austrálii/Novém Zélandu a v Severní Americe – 111,6 a 97,2 na 100 000 osob – pravděpodobně z důvodu demografického stárnutí populace a současně častého monitoringu hladiny prostatického specifického antigenu (PSA).^{1, 3} Obecně má incidence rostoucí charakter. Například podle údajů ÚZIS (www.uzis.cz) v České republice v roce 2015 dosahovala hodnoty dokonce 137,6 na 100 tisíc osob při prevalenci 1042,92 osob na 100 tisíc obyvatel. Ve srovnání s rokem 2000 jde o více než dvojnásobný výskyt (57,67 nových případů), avšak díky nově zavedeným léčebným postupům s víceméně stabilní mortalitou, tj. 27,76 na 100 tisíc obyvatel v roce 2015 vs. 27,6 na 100 tisíc obyvatel v roce 2000. V obecné rovině jde o nejčastější malignitu postihující muže – ročně je diagnostikována u 8000 mužů a vyžádá si přibližně 1500 životů. V současné době v ČR žije téměř 60 000 mužů s anamnézou tohoto onemocnění.

Důležitá role LHRH agonistů v terapii Pca

Terapie PCa je vždy komplexní a koresponduje se stupněm pokročilosti onemocnění, stejně tak jako s celkovým klinickým stavem nemocného. Stále jedním z pilířů léčby podle platných doporučení Evropské urologické společnosti (EAU) je hormonální léčba, jejímž cílem je potlačení tvorby/aktivity androgenů – tzv. androgen deprivační léčba (ADT). Té lze dosáhnout buď potlačením sekrece testikulárních androgenů, nebo inhibicí působení cirkulujících androgenů na úrovni jejich receptoru či postreceptorové signalizace.⁴

Úroveň kastrace definovaná hladinou testosteronu pod 50 ng/dl (1,7 nmol/l) byla stanovena před více než 40 lety, kdy byly detekční metody obecně méně citlivé. Stávající metody totiž ukázaly, že průměrná testosteronemie po chirurgické kastraci je 15 ng/dl,⁵ a proto by mělo být za optimální hodnotu považováno množství < 20 ng/dl (1 nmol/l).⁴

U zdravého dospělého muže je androgenní homeostázy dosaženo pulzním uvolňováním hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), označovaného také jako hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH), hypotalamem do předního laloku hypofýzy přibližně každých 90 až 120 minut. Důsledkem je uvolňování hypofyzárních hormonů do systémového krevního oběhu, což dále indukuje produkci testosteronu jejich vazbou na receptory Leydigových buněk ve varlatech. Negativní zpětnou vazbu na GnRH vytváří testosteron prostřednictvím androgenních receptorů v hypotalamu a hypofýze. Tento objev počátkem 70. let tak lze považovat za historický milník v léčbě karcinomu prostaty.

Z logiky se nabízí možnost využití LHRH antagonistů (např. degarelix) okamžitě blokujících cílové receptory, s poklesem folikuly stimulujícího hormonu (FSH), luteinizačního hormonu (LH) i testosteronu, avšak nepodařilo se u nich prokázat superioritu oproti agonistům. Právě agonisté LHRH (buserelin, goserelin, leuprorelin či triptorelin) jsou dnes samozřejmou a hlavní součástí androgen deprivační léčby, přičemž jsou dostupní v různých formách, obvykle určených k subkutánnímu či intramuskulárnímu způsobu podání, přičemž jejich výhodou je dostupnost v déle účinkujících lékových formách. Tato syntetická analoga LHRH se dodávají jako depotní injekce na 1-, 2-, 3-, 6měsíční nebo roční bázi. První injekce vyvolává přechodný vzestup luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což vede k fenoménu známému jako „vzplanutí“ (častěji je užíván anglický termín „flare“). Ten obvykle začíná dva až tři dny po podání a trvá přibližně jeden týden. Chronická expozice agonistům LHRH má za následek down-regulaci receptorů LHRH, potlačení sekrece LH a FSH a tím i produkci testosteronu. Úroveň kastrace je obvykle dosažena během 2 až 4 týdnů.⁶

Leuprorelin mezi LHRH agonisty

Leuprorelin acetát je syntetický nonapeptidový agonista přirozeně vznikajícího gonadoliberinu (GnRH), jenž při trvalém podávání vyvolává inhibici hypofyzární sekrece gonadotropinu a potlačuje tvorbu steroidů ve varlatech a va ječnících. Tento účinek je po přerušení lékové terapie reverzibilní. Zároveň je dokonce účinnější než přirozený hormon. Chemický název účinné látky přípravku je 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolin­amid acetát.

Záhy po iniciálním podání leuprorelinu dochází k přechodnému zvýšení koncentrace testosteronu, avšak během tří týdnů jeho množství klesá pod úroveň orchiektomovaných pacientů, přičemž tento pokles je setrvalý v průběhu celé léčby.

Po prvním subkutánním podání se koncentrace leuprorelinu postupně zvyšuje, až dosáhne maximální koncentrace 25,3 ng/ml (v případě trojnásobné dávky je to 127 ng/ml). Poté zůstává plazmatická hladina poměrně stabilní (0,28–2,00 ng/ml – velmi podobná je situace i při podání 22,5 mg, tj. 0,2–2,0 ng/ml), a to bez jakýchkoliv známek kumulace za dosažení distribučního objemu o hodnotě 27 l. Vazba na plazmatické bílkoviny se in vitro pohybuje v rozmezí 43–49 %.^{7,  8} U zdravých dobrovolníků vedlo podání 1 mg bolusu k systémové clearance 8,34 l/h s terminálním biologickým poločasem kolem 3 hodin.⁹

Inovaci dnes mj. představuje možnost aplikace leuprorelinu ve formě implantátu určeného pro subkutánní podání do přední břišní stěny. Leuprorelin se průběžně uvolňuje z polymeru kyseliny mléčné po dobu 182 dnů (26 týdnů). Polymer se absorbuje stejným způsobem jako chirurgický stehový materiál.

Během dvou hodin po jednorázové subkutánní aplikaci implantátu s obsahem 5 mg účinné látky byla naměřena maximální sérová hladina leuprorelinu (C_max) 5216 pg/ml (5,2 ng/ml). Plocha koncentrace pod křivkou (AUC) během tříměsíční léčby implantátem byla 32,4 ng/ml × d. Distribuční objem (Vd) leuprorelinu u mužů je 36 l; celková clearance (CLTOT) je 139,6 ml/min. U nemocných se zhoršenou funkcí ledvin či jater byly naměřeny hladiny leuprorelinu v rámci rozsahu obdobného jako u osob bez takového zhoršení.¹⁰

Klinické zkušenosti s leuprorelinem v indikaci PCa

Depotní léčivé přípravky obsahující leuprorelin jsou dnes prakticky celosvětově využívány v léčbě karcinomu prostaty, karcinomu prsu, gynekologických patologií (např. endometriózy, děložních myomů) či u předčasné puberty. Lze je injekčně podávat subkutánně nebo intramuskulárně a dostupné jsou rovněž jako implantáty v předplněných injekčních stříkačkách, jako prášek a rozpouštědlo pro injekci (roztoku nebo suspenze) a jako prášek a rozpouštědlo pro injekci v předplněné injekční stříkačce.

Od doby, kdy byla molekula leuprorelinu patentována (roku 1973), respektive kdy úspěšně vstoupila do klinického užívání (roku 1985 ve Spojených státech), byla realizována celá škála klinických studií jasně dokumentujících jeho terapeutický přínos. Vlastní léčba je přitom nemocnými veskrze velmi dobře snášena, přičemž nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou návaly horka, nauzea, malátnost a únava a přechodné místní podráždění v místě vpichu.

Perez-Marreno et al. při aplikaci 7,5 mg leuprorelinu s. c. ve 28denních intervalech u osob s pokročilým PCa (n  = 117) po šesti měsících uvádí hladinu testosteronu na úrovni 6,12 ± 4,3 ng/dl; současně poklesla též hladina PSA, a sice z 32,9 na 3,2 ng/ml.⁸ Obdobně též šestiměsíční další studie (n = 111) sledující význam podávání dávky 22,5 mg kaž­dé tři měsíce prokazuje výrazný pokles testosteronemie (< 20 ng/dl dosaženo u 94 % osob) i PSA (významný pokles u 98 % osob).¹¹

V otevřené multicentrické studii s 228 pacienty s pokročilým karcinomem prostaty (89 ve stadiu C, 31 ve stadiu D) léčeným leuprorelid acetátem byla hodnocena jeho schopnost vyvolat a udržet pokles hladiny testosteronu po dobu šesti měsíců léčby. Třetí den po aplikaci došlo k významnému zvýšení hladiny (z 361,3 na 574,6 ng/dl), záhy však následoval významný pokles k původním hodnotám (10. den) a dále až na úroveň ≤ 20 ng/ml (28. den), a to u 98 a 94 % pacientů léčených jednoměsíční, resp. tříměsíční formou přípravku. Tato úroveň zůstala stabilní v průběhu 6 měsíců u všech pacientů léčených dávkou 7,5 mg, u dávky 22,5 mg byla u 0,9 % pacientů překročena hranice 50 ng/ml. U pacientů docházelo zároveň k významnému poklesu sérového PSA. S ohledem na symptomy onemocnění podávání léčby zabránilo zhoršení onemocnění ve smyslu zhoršených denních aktivit; podobně se nezhoršovala ani bolest kostí či bolest spojená s močením. U pacientů však bylo pozorováno snížení počtu abnormalit hodnocených v rámci rutinního fyzikálního vyšetření per rectum.¹²

Konečně též nejvyšší dávka 45 mg ­podávaná v šestiměsíčních intervalech (n = 103) vedla po 12 měsících k dosažení testosteronemie < 50 ng/dl u 99 % a < 20 ng/dl u 88 % mužů. Pozorován byl i 97% pokles hladin PSA z 39,8 ± 21,5 ng/ ml na 1,2 ± 0,3 ng/ml.¹³ Dlouhodobá účinnost této depotní formy byla ověřena v neintervenční klinické studii čítající 1273 nemocných. Sérové koncentrace PSA a testosteronu (již během prvních 6 měsíců hladina poklesla v průměru ze 150 ng/dl na 17,3 ng/dl!) byly podstatně sníženy. Po 12 měsících byl pozorován medián snížení 96 % (na 0,5 ng/ml) u PSA a 90 % (až 8,9 ng/dl) u sérového testosteronu.

Další pokles PSA a sérového testosteronu byl také pozorován u subpopulace pacientů, kteří přešli na 6měsíční leuprolid acetát z jiných analogů GnRH. Šlo o neintervenční prospektivní studii zahrnující 1273 mužů s pokročilým testosteron-dependentním karcinomem prostaty. Přibližně polovina pacientů (48 %) byla leuprolid acetátem léčena poprvé. Ze zbývajících pacientů byla jedna třetina předléčena jeho jednoměsíční nebo tříměsíční depotní formou a zbylé dvě třetiny byly předem léčeny jinými analogy GnRH. Většina pacientů dostala monoterapii analogem GnRH a 35,3 % pak další léčbu. Tou byla ve většině případů antiandrogenní terapie (78,9 %).¹⁴

Koncentrace PSA a testosteronu byly také analyzovány ve dvou subpopulacích pacientů, kteří byli předem léčeni jinými analogy GnRH. V jedné z nich nemocní přešli z leuprolid acetátu od jiného výrobce (Takeda Pharmaceutical; n = 99), ve druhé pak z goserelin acetátu (n = 57) na šestiměsíční monoterapii leuprolid acetátem (Astellas Pharma GmbH). Během šesti měsíců byl u první subpopulace pozorován 93% pokles střední hodnoty PSA z 5,8 ng/ml na 0,4 ng/ml. Ve druhém případě byl pozorován 96,5% pokles střední hodnoty PSA z 8,6 ng/ml na 0,3 ng/ml. Analogicky klesly též střední hladiny sérového testosteronu, a sice ze 150 ng/dl na 17,3 ng/dl a ze 72,3 ng/dl na 18,0 ng/dl.¹⁴

Ohlmann et al. ve své souhrnné analýze dvou německých neintervenčních studií s celkovým počtem 1906 mužů s pokročilým PCa léčených po dobu 1 roku leuprorelid acetátem ve 3- nebo 6měsíčních intervalech zaznamenali významný pokles hladiny PSA, a sice z iniciální hodnoty 12 ng/ml na 0,5 ng/ml. Z celého souboru nemocných bylo hormonální léčbou předléčeno 824 nemocných (n  =  43,2 %; tj. 235 leuprorelinem spol. Takeda, 157 goserelinem, 144 buserelinem a 32 jinými látkami; u 15 nemocných nebyla data k dispozici). Medián sérových hladin PSA klesl o 96 %, a to u pacientů předem léčených leuprorelin acetátem všemi uvedenými přístupy.¹⁵

Jistě zajímavou prací je popis korelace mezi dosaženou androgenní deprivací navozenou ADT a klinickým nálezem. Analýzou dat od 153 mužů s PCa bylo zjištěno, že sérová hladina testosteronu < 20 ng/dl je spojena s nižším rizikem progrese (HR: 0,58; 95% CI: 0,30–1,15; p < 0,12) a významně nižším rizikem úmrtí (HR: 0,19; 95% CI: 0,04–0,76; p < 0,02).¹⁶ Rovněž další studie prokázala jasný vztah mezi dosaženou nízkou sérovou hladinou testosteronu v prvním roce započaté léčby a zlepšeným přežíváním či trváním léčebné odpovědi.¹⁷

Pieczonka et al. zpětně souhrnně analyzovali pilotní studie se subkutánně podávaným leuprorelid acetátem v různých dávkových režimech s cílem stanovení nejnižší dosažené hladiny testosteronu. Prokázali, že 99 %, 97 % a 91 % pacientů dosáhlo nadiru testosteronu ≤ 20, ≤ 10 a ≤ 5 ng/dl; 80 % nemocných dokonce dosáhlo nadiru ≤ 3 ng/dl.¹⁸

Výsledky zmíněných klinických studií implikují nejenom klinickou účinnost subkutánně aplikovaného leuprorelin acetátu, nýbrž implikují i jeho nákladovou efektivitu ve skupinách se středním a vysokým rizikem.¹⁹

Terapeutickou účinností solidních lékových forem s leuprorelinem se nejnověji zabývá analýza celkem čtyř klinických studií. Již dříve se ukázalo, že implantáty jsou stejně účinné jako tradiční mikrosféry leuprorelin acetátu pro dosažení úspěšné suprese testo­steronu (≤  0,5 ng/ml) a snížení hladin PSA. Nově tato práce hodnotila dosažení suprese testosteronu, včetně hodnot pod kastrační hladinou podle Evropské urologické společnosti (EAU) (< 0,2 ng/ml).²⁰

Všechny čtyři zmíněné studie byly provedeny u pacientů s lokálně pokročilým/metastatickým karcinomem prostaty, a to s různým designem: 1. randomizovaná, kontrolovaná studie s jednorázovou dávkou srovnávající implantát leuprorelinu s mikrosférami leuprorelinu; 2.  jednoramenná studie s jednou dávkou implantátu leuprorelinu; 3. a 4. dvě dlouhodobé studie s implantátem leuprorelinu podávaným dvakrát, s odstupem 12 nebo 16 týdnů. Pacienti dostávali tříměsíční implantát leuprorelinu (5 mg) nebo tříměsíční mikrosféry leuprorelinu (10,72 mg).²⁰.

Jak leuprorelinový implantát, tak leuprorelinové mikrosféry dosáhly průměrné suprese testosteronu (≤ 0,5 ng/ml) během 4 týdnů po dobu > 3 měsíců. V obou dlouhodobých jednoramenných studiích s leuprorelinovým implantátem byly střední hodnoty testosteronu ≤ 0,2 ng/ml dosaženy ve 4. týdnu a udržovány až do dokončení studie (6 a 8 měsíců). Bylo také pozorováno výrazné snížení PSA oproti výchozí hodnotě (Obr. 1).²⁰

Leuprorelin ve formě implantátu

Depotní léčivé přípravky s leuprorelinem se vzájemně liší ve složitosti a počtu kroků rekonstituce a podání, a nesou tedy s sebou riziko chyb v medikaci. To pak může v některých případech vést k poddávkování a následně k nedostatečné účinnosti. Právě tato problematika byla předmětem hodnocení Výborem PRAC (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) z května 2020, které bylo podkladem pro vyjádření CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) s příslušnými implementacemi v létě téhož roku.²¹ CMDh i nadále považuje poměr přínosů a rizik depotních léčivých přípravků obsahujících leuprorelin za příznivý, a to za předpokladu modifikace lékové formy tak, že tato zajistí výrazné snížení pravděpodobnosti chyby v medikaci, a to jak u přípravku originálního, tak i generických analog.

Nově se tak mj. etabluje již výše zmíněná forma implantátu s obsahem 5 mg účinné látky podávané 1× za 3 měsíce. Určen je k paliativní léčbě nemocných s pokročilým, hormonálně závislým karcinomem prostaty, k léčbě lokálně pokročilého, hormonálně závislého karcinomu prostaty, souběžně s radioterapií a po ní a/nebo k léčbě lokalizovaného, hormonálně závislého karcinomu prostaty u pacientů se středně a vysoce rizikovým profilem v kombinaci s radioterapií.