Finerenon chrání ledviny a srdce

Finerenon, lék pro pacienty s diabetem a chronickým onemocněním ledvin, je k dispozici v České republice od září 2023. Jde o antagonistu mineralokortikoidních receptorů, který však na rozdíl od spironolaktonu a eplerenonu nemá steroidní strukturu a je indikován k oddálení progrese chronického onemocnění ledvin.

Na progresi chronického onemocnění ledvin (CKD) se podílí kombinace hemodynamických a metabolických účinků, ale i zánětlivých a fibrotických faktorů. Přirozený průběh diabetického onemocnění ledvin (DKD) je charakterizován glomerulární hyperfiltrací, progresivní albuminurií, klesající glomerulární filtrací (GFR) a nakonec dosažením konečného stadia onemocnění ledvin. Metabolické změny spojené s diabetem vedou ke glomerulární hypertrofii, glomeruloskleróze a tubulointersticiálnímu poškození a zánětu. Většina současných a nově vznikajících léčebných postupů DKD (blokáda RAS, inhibice SGLT2 receptorů) se zaměřuje především na kompenzaci glykemie a intraglomerulárního tlaku. I přesto zůstává vysoké reziduální riziko progrese do konečného stadia onemocnění ledvin a rozvoje kardiovaskulárních komplikací. Jedněmi z faktorů ovlivňujících nepříznivě progresi onemocnění a související morbidity jsou zánět a fibróza, které jsou způsobeny nadměrnou aktivací mineralokortikoidního receptoru (MR). Stávající modality inhibice mineralokortikoidního receptoru (spironolakton a eplerenon) nacházely dosud u nemocných s onemocněním ledvin jen minimální uplatnění vzhledem k riziku hyperkalemie a častým nežádoucím účinkům. Od letošního září je i v České republice nově k dispozici antagonista mineralokortikoidních receptorů nové generace finerenon s prokázaným nefroprotektivním účinkem.

U 40 % všech diabetiků se vyvine chronické onemocnění ledvin, přičemž kardio­vaskulární mortalita se s postupujícím onemocněním zvyšuje. S inhibitory ACE nebo blokátory AT1, inhibitory SGLT2 a nesteroidním antagonistou mineralokortikoidních receptorů (nsMRA) finerenonem již jsou k dispozici tři terapeutické pilíře, které zlepšují prognózu onemocnění. Důležitými parametry pro včasnou diagnózu jsou odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) a kvocient albumin/kreatinin v moči (UACR). S cílem zlepšit terapii pacientů s diabetem a CKD a podpořit využívání nových možností léčby vydala ADA s KDIGO společné prohlášení, v němž se doporučuje, aby pacienti s diabetes mellitus byli pravidelně vyšetřováni na albuminurii (UACR) a byla jim měřena eGFR. Kombinaci eGFR a albuminurie lze také použít k posouzení rizika progrese CKD. Na základě těchto informací lze rozhodnout, jak často pacienta kontrolovat a kdy ho odeslat ke specialistovi.

Finerenon

Finerenon (Kerendia® 10 a 20 mg, Bayer) je indikován k léčbě chronického onemocnění ledvin (s albuminurií) u dospělých s diabetem 2. typu. Jde o nesteroidního selektivního antagonistu mineralokortikoidního receptoru (MR), který je aktivován aldosteronem a kortizolem a reguluje transkripci genů. Vazba na MR vytváří specifický komplex receptor–ligand. Zablokováním nadměrné aktivace receptoru aldosteronem dojde k potlačení exprese zánětlivých a profibrotických mediátorů. To v konečném důsledku vede k redukci renálních a kardiovaskulárních příhod, což bylo prokázáno rozsáhlými klinickými stu­diemi.

Studie

FIDELIO-DKD

V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III FIDELIO-DKD publikované v časopise New England Journal of Medicine v roce 2020 bylo léčeno přes 5600 pacientů s CKD a diabetem 2. typu kromě standardní léčby buď finerenonem, nebo placebem. Medián doby sledování byl 2,6 roku.

Primárním koncovým ukazatelem byl složený ukazatel doby do první epizody selhání ledvin (chronická dialýza nebo transplantace ledviny nebo trvalý pokles eGFR na < 15 ml/min/1,73 m² po dobu nejméně čtyř týdnů), trvalý pokles eGFR o nejméně 40 % oproti výchozí hodnotě nebo úmrtí na selhání ledvin. Hlavním sekundárním koncovým ukazatelem byl složený čas do kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro srdeční selhání.

U pacientů v aktivní větvi byla významně snížena progrese CKD i riziko kardiovaskulárních příhod. Ve studii došlo ke statisticky významně nižší ztrátě funkce ledvin u 17,8 % pacientů užívajících finerenon (kombinovaný primární cílový ukazatel) ve srovnání s 21,1 % pacientů užívajících placebo. Kombinovaného sekundárního cílového koncového ukazatele dosáhlo významně méně pacientů léčených finerenonem oproti pacientům v kontrolní skupině (13 oproti 14,8 %). Zemřelo 7,7 procenta pacientů v rameni s finerenonem (úmrtí z jakékoli příčiny) oproti 8,6 procenta v rameni s placebem. Autoři ze studie vyvozují, že finerenon snižuje riziko progrese CKD a kardiovaskulárního poškození.

FIGARO-DKD

Studie FIGARO-DKD zkoumala účinnost finerenonu ve srovnání s placebem u přibližně 7400 pacientů s diabetem 2.  typu a méně závažným poškozením ledvin (stadium 2 až 4). Zaměřila se zde na kardiovaskulární komplikace jako primární koncový ukazatel. Během průměrné doby sledování 3,4 roku došlo u 12,4 % pacientů ve skupině s finerenonem a u 14,2 % pacientů ve skupině s placebem ke kardiovaskulární příhodě (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a srdeční selhání s hospitalizací). Pacienti léčení finerenonem profitovali zejména z nižšího počtu hospitalizací pro srdeční selhání.

I ve studii FIGARO-DKD byla u finerenonu ve srovnání s placebem pozorována nižší míra výskytu složeného renálního endpointu, ale rozdíl mezi skupinami nebyl významný. Větší efekt finerenonu na albuminurii byl pozorován u pacientů se silně zvýšenou albuminurií než u pacientů se středně zvýšenou albuminurií. Zlepšení UACR, sklonu eGFR a kardiovaskulárního rizika bylo u finerenonu patrné v obou podskupinách. Výsledky tedy ukazují, že z finerenonu kardiovaskulárně profitují i pacienti s diabetem a s méně výrazným poškozením ledvin.

Klinické údaje

Zahajovací dávka je 10 mg nebo 20 mg jednou denně a doporučená cílová denní dávka je 20 mg jednou denně , ale závisí na funkci ledvin pacienta (odhadovaná glomerulární filtrace, eGFR) a hladině draslíku v séru. Léčbu finerenonem lze zahájit při sérovém draslíku do 4,8 mmol/l, při hraniční kalemii do 5 mmol/l jen za podmínky pečlivého sledování. Při kalemii nad 5 mmol/l již léčba finerenonem nemá být zahájena.

Sérový draslík a eGFR je třeba vyšetřit opět čtyři týdny od zahájení léčby nebo po navýšení dávky finerenonu. Následně je třeba kalemii pravidelně kontrolovat. Na základě omezených klinických údajů by mělo být užívání přerušeno při progresi do konečného stadia selhání ledvin (eGFR nižší než 15 ml/min/1,73 m²) a nemělo by být zahájeno při těžkém jaterním selhání.

Nežádoucí účinky

Finerenon ve srovnání s placebem nevykazoval žádné zvýšení frekvence výskytu nežádoucích účinků souvisejících s blokádou androgenního receptoru (gynekomastie, hyperplazie prsu). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem finerenonu byla hyperkalemie (18,3 % ve studii -DKD). Mezi další časté nežádoucí účinky patří hyponatremie, hypotenze, pruritus a zhoršení funkce ledvin. Většina příhod hypotenze a poklesu GFR byla mírná nebo středně závažná a u pacientů léčených finerenonem odezněla. Příležitostně může také dojít k poklesu hladiny hemoglobinu.

Kontraindikace a interakce

Přípravek se nesmí používat u pa­cientů s Addisonovou chorobou. Současné užívání se silnými inhibitory CYP3A4 je rovněž kontraindikováno. Těmi jsou např. některé makrolidy, virostatika a azolová antimykotika. Finerenon je metabolizován přibližně z 90 % CYP3A4 a z 10 % CYP2C8. Všechny čtyři hlavní metabolity jsou farmakologicky neaktivní.

Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem finerenonu se nedoporučuje kombinace s rifampicinem a jinými silnými induktory CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a třezalka tečkovaná, nebo s efavirenzem a jinými středně silnými induktory CYP3A4. Očekává se, že induktory značně sníží plazmatickou koncentraci finerenonu, což oslabuje jeho terapeutický účinek.

Rovněž se nedoporučuje kombinace s kalium šetřícími diuretiky, jako je amilorid a triamteren, a dalšími antagonisty mineralokortikoidních receptorů, jako je eplerenon, spironolakton a kanrenon, protože může dojít ke zvýšení rizika hyperkalemie.

Těhotenství

Ženy ve fertilním věku musí během léčby finerenonem používat spolehlivou antikoncepci. S použitím u těhotných žen nejsou žádné zkušenosti, nicméně studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Ze studií na zvířatech je rovněž známo, že finerenon a jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka.

Úhrada

V České republice je od 1. září 2023 fi nerenon hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro léčbu dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin spojeným s diabetem 2. typu s albuminurií. Finerenon je hrazen jako přídatná terapie u dospělých pacientů s diabetem 2. typu a současným diabetickým onemocněním ledvin (DKD) stupně 3 a 4, s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) v rozmezí 25 až méně než 60 ml/min/1,73 m² a albuminurií (alespoň 33,9 g/mol, odpovídá 300 mg/g kreatininu), kteří jsou léčeni maximálně tolerovanou dávkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II (ARB) a u kterých není možná nebo vhodná léčba gliflozinem; případně jsou léčeni maximálně tolerovanou dávkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II (ARB) a gliflozinem. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena maximálně 1 tableta denně. Léčba finerenonem je hrazena do poklesu eGFR pod 15 ml/min/1,73 m² nebo do transplantace ledviny.

Závěrem

Chronické onemocnění ledvin je jednou z nejčastějších komplikací diabetu 2.  typu a je celosvětově spojeno s vysokou zátěží. Je známo několik patofyziologických mechanismů poškození ledvin. Kromě metabolických a hemodynamických faktorů hrají roli také faktory zánětlivé a fibrotické. V současné době je známo, že blokování nadměrné aktivace mineralokortikoidního receptoru může zabránit nežádoucím renálním a kardiovaskulárním příhodám zprostředkovaným zánětlivými a fibrotickými cestami.

Dosud však tyto poznatky nebyly prakticky využity v terapii CKD při diabetu 2. typu. Důvodem je skutečnost, že známí steroidní antagonisté na aldosteronovém receptoru nebyli dostatečně prozkoumáni a jejich vysoké riziko hyperkalemie je důležitým omezením terapie. Finerenon má strukturální odlišnosti od eplerenonu a spirono­laktonu, ale důležité je zejména odlišné vazebné chování na receptoru. Moduluje tedy genovou expresi jinak než antagonisté steroidních receptorů, a tím snižuje prozánětlivé a fibrotické procesy. Kromě toho je zde rozdílná distribuce v organismu a také rozdíly v selektivitě a afinitě k receptoru. Z farmaceutického hlediska lze první nesteroidní blokátor mineralokortikoidního receptor považovat za zá sadní inovaci, což potvrzují data z velkých studií. Současně byl prokázán významný kardiorenální přínos. U finerenonu se může vyskytnout také hyperkalemie, ale její riziko je ve srovnání se starými látkami výrazně sníženo.

Budoucnost léčby CKD u pacientů s diabetem 2. typu zřejmě spočívá v poly­modální léčbě, podobně jako je tomu v současnosti u srdečního ­selhání. V blízké budoucnosti se dají ­očekávat pozitivní data ze studií s GLP-1 agonisty, čímž se zřejmě dále obohatí náš arzenál léčby CKD u pacientů s diabetes mellitus 2.  typu.

Podpořeno společností Bayer, s.r.o.
1/2024 PP-KER-CZ-0220-1.