Budoucnost antikoagulační léčby – inhibicí koagulačního faktoru XIa?

V poměrně široce rozšířené dlouhodobé antikoagulační léčbě disponujeme řadou orálních přípravků inhibujících buď koagulační faktor Xa, trombin, či více koagulačních faktorů současně – všechny cílí na společnou cestu koagulační kaskády. Přímá perorální antikoagulancia mají řadu výhod, ale stále je přítomno jisté riziko krvácení, které se pohybuje podle indikace a konkrétního léčiva mezi 1 až 3 % ročně. Proto se hledají léky s cílem zachování antitrombotického efektu a snížení rizika krvácení. V posledních letech se objevuje výrazný pokrok v oblasti inhibitorů vnitřní cesty koagulační kaskády. Zachování aktivní vnější cesty koagulace pak umožní účinnou hemostázu při poškození cévní stěny.

V inhibici této vnitřní cesty koagulace je v pokročilé fázi klinického hodnocení řada inhibitorů faktoru XI/XIa na bázi klasických malomolekulárních léčiv (např. asundexian, milvexian), monoklonálních protilátek (např. abelacimab, osocimab) či oligonukleotidů inhibujících syntézu faktoru XI (např. fesomersen). Klinické hodnocení probíhá v rámci profylaxe tromboembolické nemoci, v rámci prevence tromboembolických příhod při fibrilaci síní či v indikaci sekundární prevence po infarktu myokardu nebo iktu.

Antikoagulační léčba má v současnosti řadu indikací a ve většině případů se jedná o medikaci dlouhodobou, ne-li celoživotní. Proto je velmi důležité, aby antikoagulancia byla dostatečně účinná a současně bezpečná. Vysokou bezpečností myslíme zejména minimum krvácení při jejich užívání. Z orálních přípravků poslední generace máme již léta dostupné xabany (inhibitory koagulačního faktoru Xa) a dabigatran (inhibitor faktoru II – trombinu), které mají oproti léčbě warfarinem řadu předností: stabilní dávkovací schémata bez nutnosti úpravy dávek podle koagulačních testů a také vyšší bezpečnost léčby (zejména snížení rizika intrakraniálního krvácení). Výzkum v oblasti antikoagulancií však pokračuje a směřuje nyní k ovlivnění XI. koagulačního faktoru, který je aktivován za patologických stavů v rámci tzv. vnitřní cesty hemokoagulace. Ta je aktivována kontaktem, zánětlivě-reparačními pochody a stagnací krve. Zachována je pak aktivace tzv. vnější cesty, spouštěné zejména poškozením cévní stěny.

Důležitým mechanismem omezujícím krevní ztráty při poškození cévní stěny je hemostáza. Ta má složku destičkovou (primární) a hemokoagulační (aktivace koagulační kaskády). Agregace trombocytů při poškození cévní stěny vytvoří prozatímní zátku, která je posléze stabilizována sítí fibrinu. Hemokoagulace je proces spočívající v kaskádě postupně se aktivujících proteáz a vytvoření účinné koncentrace multifunkčně působící serinové proteázy – trombinu, který polymerizuje fibrinogen na fibrinovou síť stabilizující trombus. V mnoha situacích však výsledek této aktivace je příčinou nevýhodné, i život ohrožující cévní trombózy.

Proč právě faktor XI je léčebně perspektivní? Zachování účinnosti při zvýšené bezpečnosti antikoagulační léčby

Zásah do hemostázy, tedy její inhibice, snižuje na jedné straně riziko trombotických (a tromboembolických) komplikací, na straně druhé však zvyšuje riziko krvácení. To je tím větší, čím je zásah výraznější. Naopak nedostatečný útlum hemostázy přináší riziko trombózy a tromboembolie. Metaanalýza bezpečnosti různých antikoagulancií v různých indikacích dokládá, že riziko velkých a klinicky významných hemoragických příhod se stále pohybuje mezi 1–3 % ročně a není zásadní rozdíl mezi jednotlivými antikoagulancii.

Současná strategie antikoagulační léčby je cílena na inhibici trombinu (heparin, hirudiny, dabigatran a částečně i nízkomolekulární hepariny a antivitaminy K), na inhibici faktoru Xa (xabany, fondaparinux, nízkomolekulární hepariny a částečně též antivitaminy K) či na více koagulačních faktorů (antivita­miny  K). Cílem je inhibice společné cesty koagulační kaskády.

Selektivní blokáda vnitřní cesty koagulační kaskády – jaké lze očekávat výhody?

Velmi nadějně se jeví selektivní inhibice vnitřní cesty koagulace při zachování funkčnosti vnější a společné cesty koagulační kaskády. Tato strategie cílí na koagulaci navozenou stagnací krve, kontaktem s trombogenními povrchy či zánětlivými cytokiny a aktivovanými makrofágy. Se stagnací krve v srdečních předsíních se setkáváme též při fibrilaci síní, dominantní indikaci antikoagulační léčby. Oblenění krevního toku v žilním systému patří do pretrombotického stavu v hlubokých žilách. Tato cesta je aktivována též kontaktem s arteficiálními povrchy, nabízí se proto využití i v rámci mimotělních cirkulací (hemodialýzy, ECMO apod.).

Výhodnost selektivní inhibice vnitřní cesty vychází z předpokladu nižšího rizika krvácení při zachování vnější cesty, tedy funkční hemostázy při poškození integrity cévní stěny. Vnitřní cestu koagulační kaskády zajišťují dva koagulační faktory: faktor XIIa a XIa. Možnost blokády obou koagulačních proteáz je v posledních letech intenzivně prověřována.

Strategie vývoje nových antikoagulancií

Současná antikoagulancia jsou dvou typů. První vychází z biologicky aktivních polysacharidových řetězců (heparinu a jeho derivátů) nebo polypeptidů (hirudinů), druhý má charakter klasických malomolekulárních léčiv (warfarin, dabigatran, apixaban, edoxaban či rivaroxaban).

Nová vyvíjená antikoagulancia jsou jak na principu blokády katalytického centra faktoru, tak na bázi inhibice syntézy koagulačního faktoru. Ke klasickým lékům tak nově přistupují monoklonální protilátky a aptamery, proteiny RBD (receptor binding domain) či inhibující oligonukleotidy typu siranů či ASO (antisense oligonucleotide). Zejména inhibující oligonukleotidy, zpravidla na bázi krátkých řetězců ribonukleové kyseliny, jsou již postupem odpovídajícím současnosti. Charakteristika jednotlivých strategií nových léčebných přípravků je uvedena v tabulce 1.

Inhibice faktoru XI/XIa

Faktor XIa má dominantní funkci v aktivaci vnitřní cesty koagulační kaskády (Obr. 1). Tato cesta je spouštěna řadou již zmíněných patologických stavů (zánětlivě-reparačními pochody spojenými s uvolněním řady cytokinů a aktivací neutro­filů, aktivovanými trombocyty či kontaktem s negativně nabitými umělými povrchy). Iniciálně se faktor XII váže na trombogenní povrch, což vyvolá konformační změny s následnou autoaktivací faktoru XII na XIIa. Tento aktivovaný faktor XIIa spustí katalýzou faktoru  XI na XIa vnitřní cestu koagulace. O extrakoagulační aktivitě není mnoho známo, v experimentu je doloženo, že deficience faktoru XI vede k omezení migrace makrofágů, např. též snížení infiltrace aterosklerotického plátu makrofágy.

Jak vznikla myšlenka inhibovat faktor XI? Fenotyp spojený s deficiencí faktoru XI (hemofilie C) je charakterizován jen malým sklonem ke krvácení při traumatu či při operacích a nižším výskytem trombotických příhod. Naopak zvýšená koncentrace faktoru XI je spojena s násobným rizikem tromboembolických příhod či ischemického iktu. Tyto nálezy naznačují, že faktor XI má úlohu jak v etiopatogenezi tromboembolické nemoci, tak v aterotrombóze.

Výzkum blokády aktivace faktoru XIa již probíhá v rámci posledních fází klinického hodnocení hned u několika léčiv – jak klasických malomolekulárních, tak monoklonálních protilátek. Časné fáze pak u typu interferujících oligonukleotidů – ASO i siRNA (siranů) či aptamerů působících podobně jako monoklonální protilátky. Jednotlivé strategie působí na různých úrovních – inhibují syntézu, aktivaci či katalytickou funkci faktoru (Obr. 2). Název pro skupinu perorálně účinných inhibitorů – xiany – je odvozen od inhibice faktoru XIa (stejně jako xabany od faktoru Xa). Ke sledování efektu je vhodný běžně dostupný test aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) či protrombinový čas. Antidotem může být čerstvá mražená plazma. Vlastnosti inhibitorů faktoru XIa, které jsou v pokročilých fázích klinického hodnocení, jsou uvedeny v tabulce 2.

Tab. 1 – Možnosti inhibice funkce či syntézy koagulačních faktorů

RBD – receptor binding domain, RISC – RNA-induced silencing complex

Tab. 2 – Vlastnosti jednotlivých inhibitorů faktoru XI

ASO – interferující oligonukleotidy, MAB – monoklonální protilátka, RES – retikuloendoteliální systém

Klinické studie s inhibitory fXI/XIa v různých indikacích

Nejdříve bývá u antikoagulancií prověřován efekt v indikaci prevence tromboembolických příhod provázejících zákroky na velkých nosných kloubech. Profylaxe je zde krátkodobá, omezená na několik týdnů, incidence trombotických komplikací je vysoká. To je předpokladem rychlého získání validních výsledků o účinnosti a bezpečnosti léčby.

Nejvíce dat je k dispozici u inhibitorů faktoru XI na bázi monoklonálních protilátek – abelacimabu a osocimabu. Obě léčiva jsou plně humánní monoklonální protilátky inhibující aktivaci faktoru XI. Abelacimab se navíc selektivně váže na katalytickou doménu a inhibuje i katalytickou funkci faktoru XIa. Aplikují se à 30 dnů podkožně, resp. první dávka nitrožilně, nástup účinku je dosažen do jedné hodiny, eliminační poločas se pohybuje kolem 30 dnů, resp. délka trvání efektu kolem 30 dnů u abelacimabu, resp. 60 dnů u osocimabu. Tedy rychlý a dlouhodobý účinek bez rizika lékových inter­akcí. Charakter plně humánních protilátek zaručuje minimální riziko vzniku inaktivujících protilátek i při dlouhodobém podávání.

Účinnost a bezpečnost abelacimabu i osocimabu v profylaxi symptomatických či asymptomatických tromboembolických příhod byla prověřována u nemocných po náhradě kolenního kloubu ve studii ANT-005 TKA, resp. FOXTROT. Obě léčiva byla v porovnání s enoxaparinem významně účinnější (pokles převážně asymptomatických trombotických příhod), výskyt krvácení byl srovnatelný. Třetí fáze hodnocení běží.

V indikaci profylaxe tromboembolické nemoci (TEN) byl prověřován též efekt milvexianu, malomolekulárního selektivního inhibitoru katalytické domény faktoru XIa. Poločas plazmatické eliminace je o něco kratší, 8 až 14 hodin, prověřována proto byla perorální aplikace jak v jedné, tak ve dvou denních dávkách. Nástup účinku se objevuje asi za 1 hodinu, maximální koncentrace je dosaženo za 2–4 hodiny. Biodegradace a eliminace probíhá dominantně játry. V indikaci prevence TEN při ortopedických výkonech byl milvexian proti enoxaparinu mírně účinnější, výskyt tromboembolických komplikací byl numericky méně častý (souhrnná analýza), výskyt krvácení byl srovnatelný. Podobné vlastnosti má též další perorálně účinný xian – asundexian, pouze poločas plazmatické eliminace je delší – 14 až 17 hodin.

Ve stejné indikaci byl též prověřován inhibující oligonukleotid typu ASO (ISIS 416858) snižující syntézu faktoru XI. Efekt se dostavuje asi měsíc po aplikaci, trvá minimálně dva měsíce. V indikaci prevence TEN u ortopedických výkonů byl ASO podán tedy měsíc před výkonem. Bylo doloženo snížení syntézy faktoru XI o více než 80 %. V porovnání s enoxaparinem byl výskyt symptomatické i asymptomatické TEN snížen z 30 % na 4 %, významné krvácení kleslo z 8 % na 3 %.

Účinek v indikaci profylaxe CMP u fibrilace síní

Průkaz účinnosti a bezpečnosti vyžaduje v této indikaci větší počet nemocných, sledovaných po delší období. Nicméně jde o nejběžnější indikaci dlouhodobé léčby, tedy o nejdůležitější indikaci.

Celkem tři inhibitory faktoru XIa byly, resp. jsou, prověřovány v této indikaci. Dva perorální inhibitory, tedy xiany – asundexian (ve studii OCEANIC-AF), milvexian (ve studii LIBREXIA-AF) v rámci III. fáze hodnocení (studie prověřující účinnost i bezpečnost) a jedna monoklonální protilátka – abelacimab (ve studii AZALEA-TIMI 71) ve fázi IIa (studie prověřující bezpečnost dvou různých dávek léčiva, nikoli však účinnost).

Ve studii OCEANIC-AF byl prověřován účinek asundexianu. V této studii byl porovnáván s apixabanem v rámci profylaxe tromboembolických příhod při fibrilaci síní. V listopadu 2023 byla studie zastavena pro významně horší efekt (inferioritu) asundexianu proti apixabanu, pozorován byl nárůst tromboembolizačních iktů při léčbě asundexianem. Druhá studie III. fáze, studie OCEANIC STROKE, u osob s non-kardioembolizačním iktem pokračuje. Vývoj asundexianu nebyl zastaven.

Obdobná studie LIBREXIA-AF s milvexianem probíhá. Ukončení se očekává v roce 2027. O jejím průběhu nebyly uvolněny žádné údaje.

Účinnost a bezpečnost v indikaci profylaxe tromboembolických příhod u nemocných s fibrilací síní je prověřována též u inhibitoru na bázi monoklonální protilátky. Studie fáze IIb (AZALEA-TIMI 71) porovnávající abelacimab (v dávce 90 mg a 150 mg) s rivaroxabanem (20 mg) byla ukončena pro doložení významně nižšího výskytu krvácení (2,7 % vs. 1,9 % vs. 8,1 %, p < 0,001) pro superioritu, platící pro obě dávky abelacimabu. Nutno zdůraznit, že v této menší studii nebyla prověřována účinnost, tato studie teprve proběhne v rámci III. fáze hodnocení. Doložena byla pouze vyšší bezpečnost inhibice faktoru XI/XIa abelacimabem.

Účinek v sekundární prevenci aterotrombotických příhod

Sekundární prevence aterotrombotických příhod je další významnou indikací antitrombotik, realizována je zpravidla v kombinaci s protidestičkovou terapií. Posuzován byl efekt na prevenci recidivy infarktu myokardu či ischemické mozkové příhody. Zde máme jen studie s asundexianem. Jeho účinnost a bezpečnost v rámci studií II. fáze byla prověřována v podstudiích programu PACIFIC (PACIFIC-AMI a PACIFIC-STROKE).

Studie fáze IIb – PACIFIC-AMI – byla provedena u 1600 nemocných s akutním infarktem myokardu. Různé dávky asundexianu byly testovány proti placebu při současné duální protidestičkové léčbě. Během roku trvání studie nebylo zvýšeno riziko velkého a klinicky významného krvácení proti placebu, nicméně nebyl doložen ani trend ke snížení aterotrombotických příhod.

Další studií fáze IIb byla PACIFIC-STROKE. U nemocných po akutní non-embolizační mozkové příhodě byl prověřován efekt různých dávek asundexianu při základní protidestičkové léčbě v porovnání s placebem. Bylo zařazeno 1800 nemocných, hodnocen byl efekt na výskyt symptomatických či asymptomatických příhod po 26 týdnech léčby. Ani v jedné aktivní větvi nedošlo ke snížení výskytu mozkových příhod proti placebu, riziko krvácení (velkých a významných) nebylo významně zvýšeno.

Účinek v ostatních indikacích

Inhibitory faktoru XIa byly prověřovány též u mimotělních cirkulací, tedy v indikaci antikoagulační léčby při hemodialyzační léčbě či při ECMO. Všechny studie však jsou teprve v preklinické fázi či v časných fázích klinického hodnocení. Preklinické modely ukazují nižší výskyt krvácení při zachované účinnosti v porovnání s heparinem. Aplikace xisomabu, monoklonální protilátky podobné abelacimabu, u malého vzorku pacientů v hemodialyzační léčbě snížila výskyt lokálních trombotických komplikací proti placebu při dobré bezpečnosti.

Závěr

Současný vývoj antikoagulační léčby je cílen na inhibici aktivity faktoru XI, resp. XIa. Prověřována je účinnost a bezpečnost inhibice na bázi monoklonálních protilátek, malomolekulárních klasických léčiv či inhibujících oligonukleotidů. Řada léčiv pokročila do třetí fáze hodnocení. Uvidíme, zda při stejném (či dokonce větším) efektu bude potvrzen předpokládaný nižší výskyt krvácení.