Léčebné možnosti pomocí hormonální manipulace u karcinomu prostaty

Karcinom prostaty (KP) je nejčastějším onkologickým onemocněním mužů v České republice (ČR). Ačkoliv incidence KP v posledních dekádách významně vzrostla, mortalita zůstává prakticky stejná. Důvodem této zdánlivé diskrepance je kromě zlepšujících se diagnostických postupů, které vedou k detekci časnějších, a tedy snáze léčitelných stadií, také rychle se rozvíjející terapeutické možnosti aplikované na pokročilejší stadia. To vede k významnému prodloužení doby do progrese onemocnění a rovněž nádorově specifického i celkového přežití pacienta. Vznik a růst klasického KP (adenokarcinomu) je podmíněn přítomností androgenů. Kromě lokalizovaného KP nízkého rizika se tak v podstatě u všech stadií, včetně případů selhání primární léčby, uplatňuje léčba pomocí hormonální manipulace neboli androgen deprivační terapie (ADT).

V České republice ročně onemocní karcinomem prostaty asi 8000 mužů. Histologicky se obvykle jedná o adenokarcinom (95 % všech zhoubných tumorů prostaty). Méně často se setkáváme s malobuněčným karcinomem prostaty či jinými, takřka extrémně vzácnými formami, včetně metastáz jiných tumorů do prostaty (př. kolorektální karcinom). Velká část KP je diagnostikována ve stadiu lokalizovaného onemocnění, které lze kompletně vyléčit. V pozdějších stadiích se setkáváme s onemocněním lokálně pokročilým, zhruba v 10 % pak s primárně metastatickým karcinomem prostaty. Jedinými prokázanými rizikovými faktory podílejícími se na vzniku KP jsou věk a etnikum. Nejvyšší výskyt KP zaznamenáváme od šesté dekády života, ale v současné době – právě díky pokročilým diagnostickým možnostem – nejsou výjimkou případy pacientů, kteří ještě nedovršili 45. rok života. Z pohledu etnického původu je prokazatelně nejvyšší výskyt KP u Afroameričanů žijících v Severní Americe a na Karibských ostrovech, nejnižší pak u Asiatů (Japonci, Číňané). Ostatní rizikové faktory jako hypertenze, chronická prostatitida, expozice zplodinám vznikajícím při kouření tabáku a jiné jsou pouze předmětem diskusí a jejich vliv na vyšší výskyt KP nebyl signifikantně prokázán. Na výskytu KP se pak v určité míře uplatňuje rodinná zátěž (10–15 % pacientů s KP má pozitivní rodinnou anamnézu). Ačkoliv incidence KP za poslední dekády násobně vzrostla, mortalita zůstává takřka na stejné úrovni, nebo je dokonce mírně nižší. To je vysvětlitelné dvěma zásadními skutečnostmi. Tou první jsou zlepšující se diagnostické možnosti zahrnující snadnou dostupnost vyšetření prostatického specifického antigenu (PSA) z odběru krve a dále čím dál citlivější a specifičtější zobrazovací metody (multiparametrická magnetická rezonance prostaty, 18F-cholin PET/CT, 68Ga-PSMA). Dále jsou to rychle se vyvíjející terapeutické možnosti ve sféře jak chirurgické léčby, radioterapie, tak farmakoterapie s širokou paletou léčiv, aplikovatelných s úspěchem na různá stadia onemocnění. Neradikální (paliativní) léčbou, byť tato nevede k úplnému vyléčení pa­cienta, lze dosáhnout prodloužení doby do progrese onemocnění, a tím často významně prodlužuje přežití pacienta i o několik let. Právě na poli farmako­terapie se v posledních letech objevují stále nové a účinnější preparáty z oblasti hormonální manipulace, chemoterapie a v menší míře i imunoterapie. Následující text se věnuje dominantně hormonální léčbě KP.

Karcinom prostaty – základní staging

Karcinom prostaty, který je v době diagnózy lokalizovaný, lze klasifikovat a rozdělit do tří základních skupin, a to na nízko-, středně a vysokorizikový KP. Klasifikačními kritérii jsou kromě histologického typu hladina PSA v době diagnózy, přesný histologický nález včetně Gleasonova skóre (GS) a samotný rozsah postižené tkáně z biopsie prostaty. Gleasonovo skóre je zhodnocení stupně diferenciace žlázek prostaty patologem. Podle jejich architektoniky se rozlišuje pět stupňů. Ve stupnici je G1 dobře diferencovaný a G5 velmi špatně diferencovaný. Dva nejčastěji zastoupené stupně se pak sčítají a dostáváme Gleasonovo skóre.

Lokalizovaný karcinom prostaty:

• Nízké riziko (cT1-2a, GS ≈ 6, PSA nižší než 10 μg/l).

• Střední riziko (cT2b, GS ≈ 7, PSA v rozmezí 10–20 μg/l).

• Vysoké riziko (cT2c-3a, GS ≥ 8, PSA vyšší než 20 μg/l).

V dalších stadiích pak hovoříme o lokálně pokročilém KP (cT3b-4, N1, jakékoliv PSA) a dále o primárně metastatickém KP (jakékoliv cT, jakékoliv PSA, M1). Vstupní staging je pak určující pro správnou volbu léčby KP.

Léčba karcinomu prostaty

V závislosti na stadiu, ve kterém je onemocnění KP zachyceno, rozdělujeme terapii na konzervativní, kurativní (radikální) a paliativní (neradikální).

Konzervativní přístup

U pacientů s nízkým (středním) rizikem lokalizovaného KP lze v indikovaných případech postupovat konzervativně, tj. nabídnout pacientovi active surveillance (AS, aktivní sledování) či watchfull waiting (WW, pečlivé vyčkávání). Oba postupy jsou rezervované pro selektované pacienty. V případě AS zahrnuje postup kromě pravidelného sledování vývoje PSA kontrolní magnetické rezonance a opakované biopsie (rebiopsie) prostaty. Vhodný je pacient pečlivě poučený a spolupracující, u kterého zahajujeme léčbu v případě známek progrese KP (nejčastěji progrese PSA či zhoršení histologického nálezu v rebiopsii prostaty). Naopak u pacientů zařazených do programu WW se jedná pouze o sledování PSA a opakované klinické vyšetření a zařazují se sem pacienti poly­morbidní, pro jejichž celkový stav a předpokládanou kratší dobu přežití je radikální léčba nevhodná.

Kurativní metody

Mezi kurativní (radikální) metody patří radikální prostatektomie a radikální radioterapie. Při radikální prostatektomii se chirurgicky odstraňuje prostata a semenné váčky a v indi-
kovaných případech i regionální (pá­nevní) lymfatické uzliny. Mezi operačními přístupy je v dnešní době, tak jako obecně v chirurgii, tendence směřovat k méně invazivním přístupům a dominantně se dnes provádí roboticky asistovaná radikální prostatektomie, která má ve zkušených rukou velmi dobré onkologické i funkční výsledky. Při radikální radioterapii se uplatňuje teleradioterapie (nejčastěji fotonová či protonová) a brachyterapie (za využití implantace radioaktivních zrn do prostaty).

Paliativní postupy

Jak již bylo řečeno, paliativní léčebné postupy sice nevedou k úplnému vyléčení pacienta, ale jejich podávání napomáhá v mnoha případech k výraznému zpomalení progrese KP. U stadií středně rizikových a vyšších je potřeba se dobře seznámit s patofyziologií KP.

Patofyziologie karcinomu prostaty, princip farmakologické kastrace

Vzhledem k tomu, že tento článek pojednává zejména o hormonální terapii KP, věnuje se další obsah výhradně adenokarcinomu prostaty. Adenokarcinom je zdaleka nejčastější histologický typ zhoubného tumoru prostaty. Zde je nutné uvědomit si jeho patofyziologii. Vznik a vývoj KP je podmíněn přítomností mužských pohlavních hormonů, androgenů. Přítomností hlavního androgenu testosteronu je podmíněna proliferace normálních i nádorových buněk v prostatě, včetně metastáz. Hormonální manipulace, přesněji řečeno hormonální blokáda (androgen deprivační terapie, ADT), je nedílnou součástí multimodálního přístupu léčby KP u středně a vysokorizikových a lokálně pokročilých stadií a také u metastatického KP a dále nachází uplatnění v případě selhání primární léčby.

Princip léčby pomocí ADT spočívá v odnětí produkce androgenů, případně zablokování jejich působení v cílových strukturách. Produkce androgenů z 90 % pochází z Leydigových buněk ve varlatech, 5–10 % pak z nadledvin a velmi malé procento z tukové tkáně. Na základě uvedeného je s velkou účinností prováděna chirurgická kastrace, tedy bilaterální orchiektomie, jako rychlá, ekonomicky nenáročná a účinná léčebná metoda. Poprvé byla uvedena v praxi ve 40. letech 20. století a o dvě dekády později byli za zavedení této léčebné metody oceněni Nobelovou cenou Huggins a Hodges. V posledních letech se chirurgická kastrace, i díky tlaku farmaceutických firem, dostává do pozadí a stále větší uplatnění nachází farmakologická kastrace. Farmakologická kastrace účinkuje zásahem do hypothalamo-hypofyzárně testikulární osy (HHT osa). Gonadoliberin neboli luteinizační hormony uvolňující hormon (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) je zásadním hormonem figurujícím v HHT ose. Působením gonadoliberinu, produkovaného hypothalamem, na hypofýzu se uvolňuje lutropin (LH) a folikuly stimulační hormon (FSH), které následně působí v cílové tkáni, tj. zejména v Leydigových buňkách varlete, a zajišťují tak syntézu androgenu testosteronu. Ten je ještě enzymem 5-alfa-reduktázou redukován na metabolicky aktivnější dihydro­testosteron. Zásahy do HHT osy jsou pak terapeuticky využívány v léčbě KP.

Androgen deprivační terapie

Léčiva na poli ADT se v zásadě dělí na kastrační léčbu (LHRH analoga, LHRH antagonisté), antiandrogeny a tzv. ARTA preparáty (androgen receptor target agents).

Kastrační léčba

Principem kastrační léčby je blokáda syntézy testosteronu vedoucí k jeho kastračním hladinám (jedná se o stanovenou hladinu testosteronu, která však nikdy nedosahuje nulových hodnot – reziduální malé množství testosteronu způsobuje jeho produkce v nadledvinách a tukové tkáni). V kastrační léčbě jsou dnes k dispozici a běžně užívaná tzv. LHRH analoga a LHRH antagonisté. Obě tyto lékové skupiny působí v konečném důsledku supresi syntézy androgenů. Podáním LHRH analog však dojde nejprve k jejich náhlému vzestupu a teprve poté, zpětnou vazbou po nasycení receptorů v hypofýze, k utlumení syntézy androgenů. LHRH antagonisté pak působí přímou vazbou na tyto receptory a vedou k rychlé inhibici syntézy androgenů. Po první aplikaci LHRH analog proto hrozí, zejména u tzv. high-volume onemocnění, klinické či radiografické zhoršení KP. Výjimkou pak není například retence moči s renální insuficiencí, ale při výraznějším postižení osového skeletu i možnost patologické fraktury. Hovoříme o tzv. flare-up fenoménu a jeho výskytu se v praxi zabraňuje podáváním antiandrogenů v prvních 14–28 dnech léčby. LHRH analoga/antagonisté jsou k dispozici v injekční formě s intramuskulárním, případně subkutánním podáním. Jedná se o depotní injekce s jedno-, tří- nebo šestiměsíční frekvencí aplikace. V ČR se konkrétně v praxi používají leuprorelin, goserelin, triptorelin (LHRH analoga), dosud jediným zástupcem LHRH antagonistů byl donedávna degarelix (podání intramuskulární injekcí à 1 měsíc) a zcela nově pak relugolix jako jediný LHRH antagonista s per­orálním podáním. Efekt kastrační léčby se monitoruje pomocí kontrol hladiny PSA a testosteronu v počátku léčby a dále kontrolami PSA v jejím průběhu. Jak již bylo řečeno, kastrační léčba, byť často velmi účinná, není kurativní a v průběhu jejího podávání může dojít k rozvoji tzv. kastračně rezistentního karcinomu prostaty (castration resistant prostate cancer, CRPC). Karcinom prostaty totiž v průběhu času vyvíjí nové růstové charakteristiky, zvyšuje expresi androgenního receptoru a zároveň dokáže tvořit své vlastní androgeny. Při progresi PSA je pak nutné na tuto možnost pomýšlet a provést odběr testosteronu za účelem vyloučení CRPC (tj. progrese PSA při trvale kastračních hodnotách testosteronu). Ve chvíli, kdy získáme diagnózu CRPC, vždy ponecháváme kastrační léčbu a nově přidáváme právě antiandrogeny a nově i ARTA preparáty (případně chemoterapii), k zabránění působení přítomných androgenů. Kombinací kastrační léčby a antiandrogenů hovoříme o maximální androgenní blokádě.

Antiandrogeny

Fungují na principu blokády vazby testosteronu na androgenní receptor, bez vlivu na samotnou hladinu testosteronu. Jedná se o kompetitivní inhibitory androgenního receptoru. Antiandrogeny lze dělit na steroidní (cyproteron acetát, dnes již neužívaný) a nesteroidní (bikalutamid). Bikalutamid, dříve využívaný spolu s kastrační léčbou v maximální androgenní blokádě, se dnes používá pouze jako prevence flare-up fenoménu při první aplikaci LHRH analog a v jiných indikacích by se již neměl používat. Bikalutamid ustupuje tzv. ARTA preparátům, které jsou ve svém antiandrogenním působení účinnější.

ARTA preparáty

ARTA preparáty (androgen receptor target agents) neboli antagonisté androgenového receptoru jsou relativně nové hormonální preparáty. Vzhledem k tomu, že i ve fázi CRPC přetrvává určitá senzitivita vůči androgenům, byly vyvinuty preparáty ještě účinnější v inhibici tvorby androgenů a v blokování samotného androgenního receptoru. Jako dva hlavní zástupce lze uvést abirateron acetát a enzalutamid. Oba perorální preparáty snižují hladinu testosteronu hluboko pod stanovenou kastrační hladinu. V dnešní době je trendem podávat v případě metastatického karcinomu prostaty v kombinaci s kastrační léčbou ARTA preparáty, které tím postupně nahrazují dříve podávanou cytotoxickou léčbu – chemoterapii, nejčastěji docetaxel.

Androgen deprivační terapie – indikace k léčbě podle stadia onemocnění

V ČR se léčebné postupy řídí doporučeními Evropských urologických guidelines (European Association of Urology – EAU), případně Evropské společnosti pro klinickou onkologii (European Society for Medical Oncology – ESMO). K rychlé orientaci v indikacích léčby pak slouží rovněž Modrá kniha České onkologické společnosti.

Lokalizovaný karcinom prostaty

Kromě nízkorizikového onemocnění, kde nemá ADT uplatnění, neboť zde rizika léčby naopak prokazatelně převyšují benefit, se ADT uplatňuje ve všech stadiích KP. U středně rizikového KP se ADT uplatňuje pouze v rámci multimodálního přístupu jako neoadjuvance před plánovanou radikální radioterapií KP (podáváme po dobu 4–6 měsíců). U vysokorizikového KP podáváme ADT dlouhodobě (2–3 roky), a to v kombinaci s radikální prostatektomií s lymfadenektomií, případně s radikální radioterapií, a to neoadjuvantně, konkomitantně a adjuvantně.

Lokálně pokročilý karcinom prostaty

Jedná se v podstatě o KP s velmi vysokým rizikem, s přítomnou regionální lymfadenopatií bez vzdálených metastáz. U pacientů volíme individuální přístup. U pacientů nevhodných k radikální terapii je indikace k podávání ADT dlouhodobě jako monoterapie (zejména u těch se vstupně vysokým PSA a vysokým GS). Radikální prostatektomie s pánevní lymfadenektomií je pak nabízena pouze jako součást multimodální léčby (kombinace s radioterapií, ADT), o čemž pacient musí být informován před zahájením léčby.

Metastatický karcinom prostaty

Metastatický KP je indikován k podávání primární ADT, a sice ideálně v kombinaci s ARTA preparáty (abirateron acetát, enzalutamid), případně v kombinaci s chemoterapií (docetaxel).

Kastračně rezistentní karcinom prostaty

I v případě CRPC se kastrační léčba ponechává, a jak již bylo naznačeno výše, podávají se zde v kombinaci s kastrační léčbou čím dál častěji ARTA preparáty, případně chemoterapie.

Nežádoucí účinky androgen deprivační terapie

Oproti dříve častěji využívané cytotoxické léčbě je ADT zatížena relativně menší měrou nežádoucích účinků, přesto tato léčba není zcela bezproblémová.

Kastrační léčba – nejdůležitější nežádoucí účinky se projevují na kardiovaskulárním systému a v metabolismu (dys­funkce endoteliální výstelky cév, akutní koronární syndrom, dyslipidemie, metabolický syndrom, osteoporóza, patologické fraktury), dále jsou to kognitivní změny (porucha soustředění a paměti, poruchy spánku, dysforie) a snížení libida, erektilní dysfunkce. Obecně platí, že vyšší kardiovaskulární riziko představují LHRH analoga oproti LHRH antagonistům.

Antiandrogeny – nežádoucí účinky jsou hepatopatie, gynekomastie, často i nevratná, exantémy.

ARTA preparáty – abirateron mechanismem účinku tlumí nejen syntézu androgenů, ale i glukokortikoidů, čímž se může manifestovat naopak nadbytek mineralokortikoidů a z toho pramenící nežádoucí účinky – hypertenze, hypokalemie, hyperglykemie. Spolu s abirateronem se proto podává malá dávka prednisonu. Enzalutamid je specifický svým nežádoucím účinkem – epileptickými záchvaty – a proto je jeho podávání u rizikových pacientů (epilepsie s paroxysmy, ethylismus, mozkové metastázy) indikováno s opatrností. Mezi další nežádoucí účinky pak patří únava, návaly horka, hypertenze.

Závěr

Karcinom prostaty je v České republice nejčastější onkologické onemocnění u mužů. Přestože dnes jsou k dispozici četné terapeutické možnosti, mnohé pacienty, především s pozdě diagnostikovaným, pokročilým onemocněním, stále nejsme schopni kompletně vyléčit. Celá problematika si žádá zapojení odborníků nejen z okruhu urologů, onkologů a radiologů, ale velmi významný podíl na primární prevenci a včasné diagnostice mají praktičtí lékaři. V neposlední řadě je potřeba zdůraznit ekonomické aspekty léčby, dostupnost preparátů na trhu a také stanovisko, přání a schopnost spolupráce pacienta, případně zapojení jeho rodiny. Díky stále probíhajícím výzkumům a studiím věřím, že k výše zmíněným léčivům a léčebným principům v budoucnu přibudou další, ještě účinnější léčebné možnosti.