Léčba monogenních syndromů periodických teplot se zaměřením na využití inhibice IL-1

Monogenně podmíněné syndromy periodických teplot patří do skupiny autoinflamatorních nemocí, které jsou způsobeny poruchou genů kódujících proteiny s klíčovou rolí v regulaci zánětlivé odpovědi. Mezi hlavní jednotky z této skupiny řadíme familiární středomořskou horečku (FMF), periodický syndrom asociovaný s kryopyrinem (CAPS), syndrom asociovaný s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS) a syndrom asociovaný s deficitem mevalonátkinázy (MKD/ HIDS). Tato onemocnění se manifestují obvykle již v dětství různě dlouhými epizodami horeček doprovázenými dalšími zánětlivými projevy kožními, orgánovými i laboratorní zánětlivou aktivitou. Odlišují se navzájem patogenezí, klinickými projevy a závažností. Klíčovou roli však u všech těchto syndromů hraje nadměrná aktivace inflamasomu a následná zvýšená produkce cytokinů, především interleukinu 1 (IL-1). Cílená inhibice IL-1 tak hraje zásadní roli v léčbě těchto onemocnění. V současné době máme v České republice k dispozici dva léky, které blokují funkci IL-1, anakinru a canakinumab. V následujícím článku přinášíme základní informace o syndromech geneticky podmíněných periodických teplot a možnostech jejich léčby včetně moderních přístupů založených na použití blokády IL-1, které vycházejí z aktuálně publikovaných mezinárodních doporučení. Cílem léčby těchto onemocnění je především kontrola aktivity choroby, prevence orgánového poškození a zvýšení kvality života pacientů.

Monogenní syndromy periodických teplot řadíme mezi autoinflamatorní onemocnění (AID), což je relativně nová a rychle se rozšiřující skupina vzácných chorob. Na rozdíl od autoimunitních onemocnění je v případě autoinflamatorních v popředí dysregulace vrozených mechanismů imunitní odpovědi, často spojená s mutacemi genů kódujících proteiny s klíčovou rolí v regulaci zánětlivé odpovědi. 1 Počet chorob řazených mezi autoinflamatorní se v posledních desetiletích trvale rozrůstá, etiologie těchto onemocnění může být monogenní i multifaktoriální s polygenní dědičností. Mezi nejdéle známé a nejlépe popsané monogenní AID patří tzv. syndromy periodických teplot, kam řadíme FMF – familiární středomořskou horečku, CAPS – syndromy spojené s poruchou kryopyrinu, TRAPS – periodický syndrom spojený s poruchou receptoru pro tumor nekrotizující faktor (TNF) a MKD/ HIDS – periodický syndrom spojený s deficitem mevalonátkinázy/hyper-IgD syndrom. Syndromy periodických horeček se typicky manifestují velmi časně, v prv ních letech života, ale setkáváme se i s opožděným nástupem projevů v adolescenci nebo dokonce v dospělosti. Hlavní charakteristikou jsou opakující se epizody horeček doprovázené systémovým zánětem a variabilním výskytem dalších orgánových příznaků zánětu kůže, kloubů, perikardu, gastrointestinálního traktu i centrální nervové soustavy. Vzhledem k vzácnému výskytu a velké variabilitě projevů může dojít k významnému zpoždění v diagnostice těchto cho rob s negativním dopadem na prognózu onemocnění.2 K nejzávaž něj ším kom pli kacím patří rozvoj sekundární amyloidózy s postižením především ledvin, ke kterému dochází při pozdní diagnóze či nedostatečné léčbě až ve 25 % případů. Pro všechna onemocnění ze skupiny monogenních periodických teplot je typická nadměrná produkce prozánětlivých cytokinů zejména z rodiny IL-1. Cílená inhibice IL-1 proto představuje velmi efektivní léčebný přístup.3

Interleukin 1 (IL-1) je jedním z hlavních cytokinů, které jsou zapojeny do mechanismů vrozené imunitní odpovědi a uplatňují se v regulaci systémového zánětu. Dosud bylo identifikováno celkem 11 cytokinů, které řadíme do rodiny IL-1, jsou to IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β, IL-36Ra, IL-37, IL-38. Většinu z nich aktivuje systém kaspáz 1, 3 a 7, které štěpí jejich neaktivní prekurzory na biologicky aktivní formy.4 Samotné kaspázy jsou aktivovány multiproteinovými oligomerickými komplexy, tzn. inflamasomy (kaspáza 1), apoptosomy (kaspáza 3 a 7), v odpovědi na širokou škálu stimulů. Hlavním efektorovým mechanismem těchto cytokinů je významná prozánětlivá odpověď zprostředkovaná adaptorovým proteinem MYD88 (myeloid differentiation factor 88) a transkripčním faktorem NFkB (nuclear factor kappa B). Některé cytokiny z rodiny IL-1 (IL-1Ra, IL-36Ra, IL-37, IL-38) mají však i protizánětlivý účinek. Nadměrná aktivace inflamasomu a následná nadprodukce IL-1 jsou základním patogenetickým mechanismem u většiny monogenních syndromů periodických teplot. Cílená blokáda IL-1 vede tedy zpravidla k dobré kontrole těchto onemocnění.

V současné době jsou k dispozici celkem tři inhibitory IL‑1: antagonista receptoru pro IL‑1 anakinra a solubilní receptor IL‑1 rilonacept neutralizující obě formy IL‑1 (IL‑1α i IL‑1β), zatímco monoklonální protilátka proti IL‑1β canakinumab neutralizuje pouze formu IL‑1β. Anakinra a canakinumab jsou schválené pro klinické použití v Evropě, na rozdíl od rilonaceptu, který je k dispozici zatím pouze ve Spojených státech amerických. Anakinra má krátký poločas účinku 4–6 hodin, a proto vyžaduje častější podávání, zpravidla minimálně 1× denně. Canakinumab má naopak dlouhý poločas účinku až 26 dnů a jeho podávání je možné v delších intervalech po čtyřech, v některých případech i osmi týdnech. V České republice (ČR) je schváleno použití anakinry u syndromu CAPS a FMF od 8 měsíců věku a 10 kg, ale jen pro syndrom CAPS od 2 let byla stanovena úhrada léčby ze zdravotního pojištění. Podávání canakinumabu je indikováno u všech syndromů periodických teplot – CAPS, TRAPS, MKD/ HIDS, FMF od 2 let věku, ale opět jen pro syndrom CAPS byla stanovena v ČR úhrada zdravotní pojišťovny.5 Oba léky mají velmi dobrý bezpečnostní profil. Data z mezinárodních registrů neudávají vyšší výskyt oportunních infekcí ani malignit při léčbě, pouze zvýšený výskyt mírných respiračních a kožních infekcí, většinou u pacientů na kombinované terapii s kortikosteroidy. Nejčastějším nežádoucím účinkem v případě anakinry je reakce v místě aplikace, udávaná až u 70 % pacientů, která však, zvlášť u dětských pacientů, může být i důvodem přerušení léčby.6

Familiární středomořská horečka

Familiární středomořská horečka (FMF) je celosvětově nejčastější monogenní horečkou. Nízké zastoupení v naší populaci je dáno její vazbou na etnický původ, nejvyšší výskyt je v oblastech kolem Středozemního moře a v populaci aškenázských Židů, Arabů, Turků či Arménů. Jedná se o autosomálně recesivní autoinflamatorní onemocnění způsobené mutací v genu MEFV, tento gen lokalizovaný na 16. chromosomu kóduje protein pyrin, jehož porucha vede k nadměrné aktivaci inflamasomu a nadprodukci IL-1. FMF se může vzácně manifestovat i u nositelů jedné mutace, mluvíme o tzv. pseudoautosomálně dominantní dědičnosti.7 Onemocnění se projevuje krátkými epizodami teploty (obvykle 1–3 dny) doprovázené polyserozitidou, častým projevem jsou závažné bolesti břicha při akutní peritonitidě či bolesti na hrudi z důvodu perikarditidy nebo pleuritidy, případně otok skrota. Velkou část pacientů postihuje akutní tranzitorní artritida velkých kloubů. Někdy se objevují kožní projevy v podobě erysipeloidní vyrážky kolem kotníků. Intervaly mezi epizodami horečky se u každého jednotlivce liší a mohou trvat týdny až roky. K manifestaci onemocnění dochází v dětském či mladém dospělém věku, obvykle do 20 let. Závažnou komplikací je amyloidóza ledvin. Terapie FMF sleduje především dva hlavní cíle: prevenci atak a potlačení chronického zánětu doprovázeného zvýšením sérového amyloidu A (SAA). Podle doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) je lékem první volby v případě FMF kolchicin.8 Dávka kolchicinu se přizpůsobuje tělesné váze od 0,5 do 2 mg za den u dětí a 1–3 mg/den u dospělých pacientů. Rezistence vůči kolchicinu byla popsána přibližně u 5–10 % pacientů s FMF a vždy je doporučeno ověřit nejdříve spolupráci pacienta při dodržování léčebného režimu a doporučeném dávkování. Další problém omezující užívání kolchicinu představuje také intolerance, hlášená u 2–5 % pacientů, zejména v důsledku gastrointestinálních nežádoucích účinků. Podávání nesteroidních antirevmatik (NSA) a kortikosteroidů je vyhrazeno pro potlačení symptomů během atak vzplanutí jako doplněk základní terapie kolchicinem. Blokáda IL-1 je indikována u pacientů, kteří nedostatečně reagují na léčbu kolchicinem nebo v případě protrahované febrilní myalgie. U pacientů s amyloidózou ledvin byl demonstrován příznivý efekt na zmírnění proteinurie po podávání obou dostupných inhibitorů IL-1.9 Intermitentní podávání anakinry při relapsu, tzv. léčba „on demand“, bylo efektivní u pacientů s prodromálními příznaky v začátku epizody teplot.10 Oba léky, anakinra i canakinumab, jsou schváleny pro léčbu pacientů s FMF. Podávání dalších biologických léků, jako jsou inhibitory TNF, vedlo k dobré nebo alespoň částečné odpovědi u některých pacientů s dominujícím artikulárním postižením. Slibný se jeví také efekt tocilizumabu (inhibitor interleukinu 6) podávaného u pacientů po selhání kolchicinu, anti-IL-1 nebo anti- TNF, avšak zkušenosti s touto léčbou jsou zatím u pacientů s FMF velmi omezené. 10

Periodický syndrom asociovaný s kryopyrinem

Periodický syndrom asociovaný s kryopyrinem (CAPS) zahrnuje několik jednotek, které se odlišují závažností klinických projevů: familiární chladový autoinflamatorní syndrom (FCAS, familial cold autoinflammatory syndrome), Muckle-Wellsův syndrom (MWS) a chronický infantilní neurologický, kožní, kloubní (CINCA, chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome) syndrom. Všechny tyto jednotky jsou způsobeny autosomálně dominantně děděnou mutací v genu NLRP3 kódujícím kryopyrin, součást inflamasomu regulujícího produkci IL-1β. FCAS je nejméně závažným fenotypem onemocnění. Klinické příznaky se objevují po expozici chladu během několika hodin a odezní zpravidla během jednoho dne. Onemocnění se typicky projevuje urtikariální vyrážkou doprovázenou teplotami, mezi další projevy patří zimnice, konjunktivitida, žízeň a atralgie. MWS je vzácné onemocnění charakterizované též výskytem periodických horeček a urtikariálním exantémem, epizody mohou být vyvolané chladem a stresem a trvají zpravidla 1–3 dny. Typická je pro něj ale i progresivní senzorineurální hluchota a renální amyloidóza. CINCA se pojí s nejzávažnějším fenotypem, manifestuje se obvykle již v novorozeneckém věku horečkami, exantémem a vysokou laboratorní zánětlivou aktivitou. Závažné je neurologické postižení zahrnující chronickou aseptickou meningitidu vedoucí k syndromu nitrolební hypertenze s edémem papil a následným rozvojem mozkové atrofie a psychomotorické retardace. K typickým projevům patří i hypertrofická artropatie, kraniofaciální dysmorfie – prominující čelo a sedlovitý nos. Patofyziologickým podkladem všech forem CAPS je nadměrná aktivace kryopyrinu a nadprodukce IL-1β, proto hlavním cílem léčby syndromu CAPS je specifická blokáda IL-1. Účinná léčba by měla být zahájena nejlépe před vznikem orgánových změn. Oba léky, anakinra i canakinumab, mají schválenou indikaci pro léčbu syndromů ze skupiny CAPS a jsou doporučovány jako léčba první volby u všech pacientů od nejútlejšího věku. Anakinra lépe ovlivňuje neurologické projevy, postižení centrálního nervového systému – meningitidu a kochleární postižení – díky tomu, že proniká hematoencefalickou bariérou, avšak její efekt na osteoartikulární projevy bývá omezen. Jako symptomatická léčba v případě atak choroby se podávají NSA a kortikosteroidy, které však obvykle nevedou k dlouhodobé kontrole zánětlivé aktivity. Ostatní biologické léky jako inhibitory TNF a IL-6 nevedly u pacientů s CAPS ke zlepšení onemocnění, a proto nejsou součástí aktuálních léčebných doporučení. 11

Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF

Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF (TRAPS) je autosomálně dominantní onemocnění způsobené mutacemi v genu TNFRSF1A, kódujícím receptor pro TNF. V případě tohoto syndromu se často jedná také o mutace vzniklé de novo, tedy nemocní jsou bez pozitivní rodinné anamnézy. Průměrný věk při vzniku nemoci je kolem 3 let; nástup v dospělosti byl však popsán až do šesté dekády života. Onemocnění je klinicky charakterizováno opakujícími se epizodami horečky, které mají v tomto případě dlouhý interval až několik týdnů a jsou doprovázeny dalšími projevy, jako je migrující makulární exantém především na trupu a končetinách, zarudnutí kolem očí a otok víček, bolesti na hrudi a bolesti břicha, bolesti kloubů a také svalů. Vzhledem k možnému pozdějšímu věku manifestace, dlouhé době trvání potíží a kombinaci teploty s exantémem a bolestí kloubů jsou pacienti někdy chybně diagnostikováni jako revmatická onemocnění, např. systémová juvenilní artritida nebo Stillova choroba v dospělosti. Ataky nemoci zpočátku dobře reagují na systémové kortikosteroidy, ale odpověď v průběhu času rychle klesá a opakování nekontrolovaných záchvatů vede k rozvoji sekundární amyloidózy. Překvapivě bylo popsáno u řady pacientů s TRAPS i částečné zlepšení po léčbě kolchicinem, na rozdíl od pacientů s CAPS a MKD, u kterých příznivá odpověď na kolchicin zaznamenána nebyla. Také v případě TRAPS je do patogeneze přímo zapojen IL-1, a proto jeho blokáda hraje významnou roli v léčbě. V evropském registru pacientů s autoinflamatorními chorobami byl popsán příznivý efekt léčby anakinrou u ~ 90 % pacientů s TRAPS s kompletní remisí u 67 % u nich,12 přičemž zlepšení bylo zaznamenáno v případě kontinuálního i „on demand“ podávání. Indikaci pro léčbu pacientů s TRAPS má však v současné době pouze canakinumab, na základě randomizované studie CLUSTER z roku 2017, která prokázala výborný efekt podávání canakinumabu u pacientů s FMF, TRAPS i MKD.13 Z dalších biologických léků mělo u pacientů s TRAPS relativně dobrý efekt podávání anti-TNF – etanerceptu, ve srovnání s ostatními syndromy monogenních teplot asi nejlepší, a proto je doporučován jako alternativní léčba při selhání anti- -IL-1. Bohužel se zdá, že efekt etanerceptu postupně klesá s délkou léčby.10 Podávání adalimumabu a infliximabu vedlo u řady pacientů k rozvoji paradoxní kožní reakce, a proto nejsou aktuálně doporučovány pro terapii TRAPS.11

Periodický syndrom asociovaný s deficitem mevalonátkinázy

Periodický syndrom asociovaný s deficitem mevalonátkinázy (MKD) je autosomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genu MVK kódujícím enzym mevalonátkinázu, který se přímo podílí na biosyntéze cholesterolu a isoprenoidů. Dříve bylo toto onemocnění označováno jako syndrom hyper- -IgD (HIDS), ačkoli se zvýšenou hladinou IgD se setkáváme spíše vzácně, častěji u pacientů pozorujeme vyšší hladiny IgA. Onemocnění začíná obvykle v prvním roce života a je charakterizováno celoživotními recidivujícími atakami horeček, trvajícími zpravidla od 3 do 7 dnů. Febrilní epizody jsou často vyvolány očkováním, infekcemi, stresem a únavou. Teploty doprovázejí charakteristicky gastrointestinální symptomy – bolesti břicha, průjem, zvracení, dále pak artralgie, krční lymfadenopatie, splenomegalie, heterogenní kožní léze a afty. Podobnost příznaků (teploty, aftózní léze a krční lymfadenopatie) plus obdobná délka trvání potíží vede někdy k záměně MKD s jiným syndromem periodických teplot PFAPA (periodická horečka asociovaná s aftózní stomatitidou, zánětem hltanu a mízních uzlin), který však není monogenně podmíněným onemocněním. Patofyziologicky dochází ke zvýšené produkci kyseliny mevalonové a jejímu vylučování močí během epizody teplot, což může být použito v diagnostice onemocnění. Epizodické podávání NSA a kortikosteroidů v průběhu ataky může vést ke zmírnění projevů, nicméně tato léčba nesnižuje intenzitu ani frekvenci záchvatů. U závažnějších případů onemocnění se proto uplatňuje léčba blokádou IL-1. U většiny pacientů s MKD vede podávání anakinry nebo canakinumabu k dobré kontrole onemocnění a prevenci dlouhodobých komplikací. Stejně jako u TRAPS anakinra nemá schválení pro léčbu MKD na rozdíl od canakinumabu, který ho získal na základě výše zmíněné studie CLUSTER.13 Podávání inhibitorů TNF, především etanerceptu, vede ke zmírnění potíží u MKD, ale u části pacientů s délkou podávání léčba ztrácí efekt, a proto i zde je jako terapie první linie doporučováno podávání anti-IL-1.11

Závěr

Zlepšení povědomí o vzácných AID a také lepší dostupnost molekulárněgenetických metod zvyšují počet úspěšně diagnostikovaných pacientů i přesto, že se jedná o vzácná onemocnění. Prohlubující se znalosti o etiopatogenezi AID umožnily nové možnosti cílené léčby. U syndromů monogenních periodických teplot, kde dominuje porucha inflamasomu, představuje blokáda IL-1 důležitou součást léčebné strategie. V případě syndromu CAPS se jedná o léčbu první volby. U ostatních syndromů, FMF, TRAPS, MKD, je tato léčba indikována u pacientů s nedostatečnou odpovědí na NSA a kortikosteroidy či kolchicin a v případě trvajícího subklinického zánětu i během asymptomatického období. Významný terapeutický efekt inhibitorů IL-1 vedl ke zlepšení kvality života pacientů i jejich dlouhodobé prognózy prostřednictvím prevence závažných komplikací. Inhibitory IL-1 prokázaly dobrý bezpečnostní profil jak v randomizovaných studiích, tak při analýzách dat z registrů pacientů s AID. Léčba pacientů s monogenními syndromy periodických teplot by měla být soustředěna do pracovišť s dostatečnou zkušeností s vzácnými chorobami a možností cílené léčby i mimo schválené indikace a úhrady zdravotní pojišťovny.

MUDr. Hana Malcová, Ph.D.

Oddělení revmatologie dětí a dospělých FN Motol, Praha

MUDr. Tomáš Milota, Ph.D.

Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

MUDr. Dita Cebecauerová, Ph.D.

Oddělení revmatologie dětí a dospělých FN Motol, Praha

doc. MUDr. Rudolf Horváth, Ph.D.

Oddělení revmatologie dětí a dospělých FN Motol, Praha