Nové registrace na evropském poli

Rubrika zabývající se novými registracemi léků se stala již nedílnou součástí Světa praktické medicíny. Její 15. pokračování tentokrát přináší lékové novinky z oblasti dermatologie, hematologie a hematoonkologie, gastroenterologie, neurologie a léčby vzácných onemocnění. Jedná se konkrétně o léčbu vitiliga, Fabryho choroby, symptomatické anemie, akutní myeloidní leukemie, ulcerózní kolitidy, roztroušené sklerózy a o prevenci ototoxicity navozené po chemoterapii cisplatinou.

Jako první novinka je uveden ruxolitinib rozšiřující možnosti použití „malých molekul“ – inhibitorů Janusových kináz, kterým je věnováno několik dalších článků tohoto vydání.

Inovace v léčbě vitiliga

Vitiligo je častá získaná autoimunitní chronická porucha pigmentace charakterizovaná vznikem bílých makul na kůži v důsledku ztráty epidermálních melanocytů. Depigmentované oblasti jsou často symetrické a obvykle se zvětšují s časem. Vzhledem ke kontrastu mezi bílými skvrnami a oblastmi normální kůže je toto onemocnění nejvíce patrné u tmavších typů pleti a může mít významný dopad na kvalitu života dětí i dospělých.

Pro stabilizaci a repigmentaci vitiliga jsou k dispozici lokální, systémové a světelné terapie. Léčebné modality se volí vždy individuálně na základě závažnosti onemocnění, aktivity onemocnění (stabilní versus progredující), preference nemocného a samozřejmě i podle dosavadní odpovědi na léčbu. Kombinované terapie, jako je fototerapie plus topické nebo perorální kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu nebo méně často analoga vitaminu D, se zdají být účinnější než jednotlivé terapie, avšak i navzdory léčbě má vitiligo značně nepředvídatelný průběh a dlouhodobou perzistenci repigmentace nelze bohužel dobře predikovat.

V blízké době bude zřejmě možné nemocným nabídnout podání ruxolitinibu, jenž navozuje inhibici enzymů známých jako Janusova kináza (JAK) 1 a 2, které ovlivňují aktivitu interferon-gama (IFN -gama). U vitiliga se předpokládá, že právě IFN-gama hraje roli v aktivitě buněk imunitního systému, které napadají melanocyty. Blokováním JAK1 a JAK2 ruxolitinib snižuje schopnost imunitního systému ničit melanocyty a umožňuje jim produkovat pigment. Pro zajímavost uveďme, že podávání této látky bylo nedávno rovněž úspěšné v léčbě akutní reakce štěpu proti hostiteli, deficitu ubichinon specifické peptidázy 18 (USP18), genetického onemocnění řazeného mezi interferonopatie nebo hemofagocytární lymfohistiocytózy.

Léčba ve formě krému trvající i déle než 6 měsíců se užívá u nesegmentálního vitiliga u dospělých osob a adolescentů od 12 let věku, přičemž je možné ji aplikovat i do oblasti obličeje. Kladné doporučení CHMP se opírá o dosud realizované klinické studie (n = 661), v nichž hlavním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů, kteří po 6 měsících dosáhli zlepšení pigmentace obličeje alespoň o 75 % (měřeno pomocí standardního skóre pro vitiligo obličeje F-VASI75). V průměru asi 31 % pacientů, kteří dostávali přípravek ruxolitinib, dosáhlo po 6 měsících léčby zlepšení pigmentace obličeje nejméně o 75 % ve srovnání s přibližně 10 % pacientů, kteří dostávali placebo. S použitím standardního skóre pro celkovou pigmentaci těla (T-VASI50) studie dále prokázaly, že po 6 měsících se celková pigmentace těla zlepšila nejméně o 50 % u 22 % pacientů s léčbou ruxolitinibem versus u 6 % s placebem. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem s četností až 10 % je akné v místě aplikace.1, 2

Inovace u Fabryho choroby

Fabryho choroba je nejrozšířenější lyzosomální střádavou poruchou. Je charakterizovaná X-vázanou vrozenou chybou glykosfingolipidové metabolické dráhy. To vede k akumulaci globotriaosylceramidu (Gb3) primárně v lyzosomech v široké škále buněk. Stávající možnosti léčby zahrnují specifické přístupy v podobě rekombinantní alfa-galaktosidázy A (alfa-Gal A), enzymu, který je deficitní u pacientů s Fabryho chorobou, a migalastat hydrochloridu, perorálního chaperonu korigujícího skládání mutovaného alfa-Gal A.

V únoru letošního roku výbor CHMP přijal kladné stanovisko pro pegunigalsidázu alfa, tj. rekombinantní lidskou alfa-galaktosidázu-A, tedy enzymatickou substituční terapii, která poskytuje exogenní zdroj alfa-galaktosidázy-A. Léčivý přípravek bude dostupný jako koncentrát 2 mg/ml pro přípravu infuzního roztoku. Přínosem takové léčby je její schopnost snižovat substráty onemocnění ledvin, což se projevilo pomalejším zhoršování funkce ledvin u dospělých s Fabryho chorobou. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou reakce související s infuzí, hypersenzitivita a astenie.3

Inovace v hematologii a hematoonkologii

Z únorového zasedání pochází též kladné stanovisko pro léčivou látku vadadustat určenou k léčbě symptomatické anemie u dospělých s chronickým onemocněním ledvin, kteří jsou na chronické dialýze. Vadadustat je perorální inhibitor prolylhydroxylázy, faktoru indukovaného hypoxií (HIF), což je třída látek, které stabilizují HIF a současně stimulují tvorbu erytropoetinu a červených krvinek za mobilizace zásob železa. Po uvedení na trh bude dostupný ve formě potahovaných tablet s obsahem 150, 300 a 450 mg.

Hlavním očekávaným přínosem s odkazem na závěry dosud publikovaných klinických studií je jeho schopnost korigovat hladiny hemoglobinu u pacientů závislých na dialýze ve srovnatelné míře s účinky pozorovanými u jiných látek stimulujících erytropoezu. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hypertenze, průjem a tromboembolické příhody.4

Kladné stanovisko obdržela též léčivá látka ivosidenib inhibující mutantní enzym IDH1, jenž přeměňuje alfa-ketoglutarát (α-KG) na 2-hydroxyglutarát (2-HG). To blokuje buněčnou diferenciaci a podporuje tumorigenezi u hematologických i nehematologických malignit. Mechanismus účinku ivosidenibu však není plně objasněn mimo jeho uvedenou schopnost snížit 2-HG a obnovit buněčnou diferenciaci napříč indikacemi.

Přínosem ivosidenibu v kombinaci s azacitidinem u nově diagnostikované akutní myeloidní leukemie je zlepšení přežití bez příhody ve srovnání s placebem v kombinaci s azacitidinem, jak bylo pozorováno v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené klinické studii fáze III.5 Nejčastějšími vedlejšími účinky kombinované léčby jsou zvracení, neutropenie, trombocytopenie, prodloužení QT na elektrokardiogramu a nespavost. Vedle uvedené indikace by měl nalézt uplatnění též v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího cholangiokarcinomu, kde zlepšuje přežití bez progrese ve srovnání s placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou únava, nevolnost, bolesti břicha, průjem, snížená chuť k jídlu, ascites, zvracení, anemie a vyrážka.6

Inovace u ulcerózní kolitidy

Inovací v léčbě ulcerózní kolitidy by měla být látka mirikizumab, která by ve formě infuze měla být schopna navození klinické remise, přičemž jak pacienti bez předchozí biologické léčby, tak i ti, u kterých předchozí biologická léčba selhala, vykazují na její aplikaci klinickou i endoskopickou odpověď.7 Mirikizumab je tak indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, kteří neměli adekvátní odpověď na konvenční léčbu nebo biologickou léčbu, ztratili na ni odpověď nebo ji netolerovali.

Jde o interleukinový inhibitor selektivně se vázající na podjednotku p19 lidského IL-23, čímž inhibuje jeho interakci s receptorem IL-23 a normalizuje produkci efektorových cytokinů, které řídí zánětlivé onemocnění.

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými při léčbě mirikizumabem jsou infekce horních cest dýchacích (nejčastěji nazofaryngitida), bolest hlavy, vyrážka a reakce v místě vpichu (při subkutánní injekci). Zvýšení jaterních enzymů bylo pozorováno se současným zvýšením celkového bilirubinu i bez něj.

Co dalšího…?

Poněkud menší inovaci lze spatřovat v léčivé látce ublituximab určené k léčbě dospělých pacientů s recidivujícími formami roztroušené sklerózy (RMS), s aktivním onemocněním definovaným klinickými nebo zobrazovacími metodami. Podobně jako již některá v klinické praxi využívaná léčiva i tato monoklonální protilátka selektivně cílí na B-buňky exprimující CD20 zapojené do zánětlivých změn v centrálním nervovém systému pacientů s roztroušenou sklerózou. Výhodou by však měla být poněkud vyšší účinnost ve srovnání s teriflunomidem, tj. vedl k nižší roční míře relapsů a menšímu počtu mozkových lézí na MR než teriflunomid po dobu 96 týdnů, avšak nevedl k významně nižšímu riziku zhoršení disability. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou reakce a infekce související s infuzí.8

Závěrem připomeňme ještě kladné stanovisko k léčivé látce, u které sice neznáme přesný mechanismus působení, avšak v klinické praxi může být velkým přínosem. Jde o thiosulfát sodný, jenž je indikován k prevenci ototoxicity navozené chemoterapií cisplatinou u pacientů ve věku od 1 měsíce do < 18 let s lokalizovanými nemetastatickými solidními nádory. Dostupný má být ve formě roztoku pro infuzi v koncentraci 80 mg/ml. Předpokládá se, že jeho mechanismus působení zahrnuje zvýšení hladin endogenních antioxidantů, inhibici intracelulárního oxidačního stresu a přímou interakci s cisplatinou tak, aby se zabránilo poškození kochleárních buněk vyvolanému cisplatinou a související ztrátě sluchu.9, 10