Léčba esenciální hypertenze – rilmenidin

Arteriální hypertenze je jedním z nejvýznamnějších ovlivnitelných rizikových faktorů aterosklerotických vaskulárních onemocnění. V léčbě hypertenze máme v současné době tři zásadní problémy. Ve vysokém procentu nedosahujeme cílové hodnoty krevního tlaku, za druhé máme špatnou adherenci pacientů k léčbě a za třetí nezahajujeme léčbu včas. V roce 2022 vyšlo nové Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2022, které se snaží reagovat na tyto problémy. U většiny hypertoniků je k dosažení cílových hodnot krevního tlaku nutná farmakoterapie kombinací antihypertenziv. Podle současných doporučení je dvojkombinací první volby inhibitor ACE nebo blokátor AT1 receptorů + blokátor kalciových kanálů nebo diretikum. Do případné trojkombinace patří chybějící látka. V kombinační léčbě je využívána především fixní kombinace z důvodu zlepšení adherence pacientů k léčbě. S tím je spojena vyšší účinnost léčby se zlepšením prognózy pacienta. Důraz je také kladen na včasnost a intenzifikaci léčby k cílovým hodnotám. Rilmenidin je centrálně a periferně účinkující antihypertenzivum, které se používá do kombinační terapie s výhodou u metabolických poruch.

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou hlavní příčinou úmrtí v České republice. Podle posledních statistických údajů z roku 2020 jsou KVO příčinou úmrtí u 39,7 % mužů a 44,0 % žen. Hypertenze je nejčastější KVO, které podle posledních údajů postihuje 40 % populace středního věku.1 Hypertenze významně zvyšuje riziko cévních mozkových a koronárních příhod, srdečního a renálního selhání a fibrilace síní. Léčba hypertenze významným způsobem snižuje riziko všech těchto komplikací. Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze, u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob.

Základním problémem léčby hypertenze je její neuspokojivá kontrola. Hodnoty krevního tlaku (TK) < 140/90 mmHg je celosvětově dosahováno u léčených hypertoniků v 37,1 %.2 Podle výsledků posledního průřezového šetření u náhodně vybraného populačního vzorku české populace byly hodnoty TK < 140/90 mmHg nalezeny u 55,1 % medikamentózně léčených hypertoniků.1 Za hlavní faktory podílející se na špatné kontrole hypertenze považujeme špatnou adherence a inercii.

Spolupráce pacientů

Pro hodnocení spolupráce pacientů v léčbě hypertenze se používají pojmy adherence nebo compliance, a to jak v léčbě nefarmakologické, tak i farmakologické. Adherence se vyjadřuje počtem užitých dávek léku za určité časové období. Je prokázáno, že pokud pacient užije alespoň 80 % dávek léku, má dobrou adherenci, která vede k cílům léčby.3 Dlouhodobost v adherenci k léčbě vyjadřuje pojem perzistence neboli časové období, po které je pacient dostatečně adherentní. Mnohé studie testovaly adherenci k léčbě pomocí různých mechanismů, ale nejpřesnější je zjištění koncentrace léku v krvi. Ve studii provedené v Centru pro hypertenzi VFN Praha byla překvapením nízká úroveň adherence (47 % nonadherentních pacientů) u pacientů s rezistentní hypertenzí odeslaných do specializované ambulance s rezistentní hypertenzí k vyloučení sekundární hypertenze.4

Terapeutická inercie je definována jako neschopnost či neochota zahájit nebo intenzifikovat léčbu i přesto, že k tomu existují objektivní důvody a terapeutické prostředky jsou k dispozici. Terapeutická inercie je ze strany lékaře nedodržením doporučených postupů nebo rezignace, kdy si pacient další intenzifikaci nepřeje. Pacienti s hypertenzí zahájení léčby odkládají, často nejsou ochotni svou novou nemoc přijmout a adekvátně léčit. Bohužel časný rozvoj hypertenze zvyšuje riziko poškození cílových orgánů ve středním věku. Prospektivní kohortová studie CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) prokázala, že vznik hypertenze ve věku pod 35 let je spojen s výrazně vyšší šancí na rozvoj hypertrofie levé komory, diastolické dysfunkce LK, koronární kalcifikace a albuminurie ve středním věku. Riziko výskytu některého z uvedených projevů ve věku 43–55 let u pacientů s časným rozvojem hypertenze je jednoznačně vyšší než u těch bez hypertenze. Věk při vzniku hypertenze má tedy vliv na rozvoj poškození cílových orgánů ve středním věku.5

Obecná strategie léčby hypertenze

Nefarmakologická léčba je součástí léčby všech nemocných s hypertenzí a její principy mají být vysvětleny každému jedinci, u něhož naměříme TK 140/90 a vyšší.

Při farmakoterapii hypertenze v monoterapii i kombinační léčbě užíváme v první řadě přípravky ze skupin, pro které jsou k dispozici data ze studií vyhodnocujících morbiditu a mortalitu. Jsou to následující třídy antihypertenziv: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory AT₁ receptorů (blokátory receptorů angiotenzinu II, sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, thiazidová diuretika a jejich analoga a betablokátory. Současná doporučení pro léčbu hypertenze navrhují léčebné schéma (Obr. 1), které by mělo přispět k lepší kontrole hypertenze. Proto je doporučeno u většiny pacientů zahájit léčbu hypertenze kombinací dvou léků. Výjimku představují pouze pacienti s nízkými iniciálními hodnotami TK < 150 mmHg a křehcí nemocní vyššího věku, u kterých je žádoucí šetrný přístup. Základem iniciální dvojkombinace je blokátor systému renin- angiotenzin, tj. inhibitory ACE nebo sartany v kombinaci s blokátory kalciových kanálů nebo diuretiky – ideálně v jedné tabletě jako fixní kombinace. Pokud není dvojkombinací dosaženo cílových hodnot TK, je namístě kombinace všech tří lékových skupin, tj. blokátorů systému renin-angiotenzin, blokátorů kalciových kanálů a diuretik, opět ideálně v jedné tabletě. Jako další krok se doporučuje přidat spironolakton.6

Další léky z jiných skupin jsou vhodné teprve tehdy, když se nedaří dosáhnout úspěšné léčby hypertenze pomocí základních antihypertenziv ani použití jejich kombinací. Při výběru antihypertenziva bereme v úvahu také další vlastnosti preparátu, klinické charakteristiky nebo komorbidity pacienta. Centrálně (nebo centrálně i periferně) účinkující antihypertenziva můžeme použít do kombinační léčby rezistentní hypertenze po vyčerpání základních tříd antihypertenziv. Methyldopa stále zůstává hlavním lékem pro perorální léčbu hypertenze v těhotenství (v monoterapii i kombinaci). Centrálně působící agonisté imidazolinových receptorů I1 způsobují méně nežádoucích účinků (sedace, sucho v ústech) a při náhlém vysazení nenavozují rebound fenomén (rilmenidin, moxonidin).

Rilmenidin

Mechanismus účinku rilmenidinu

Základním mechanismem účinku rilmenidinu je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I1-imidazolinových receptorů uložených v LRN (nucleus reticularis lateralis) a v ledvinách.7, 8, 9 Výsledkem toho je fyziologické snížení aktivity sympatiku, ovlivňující řadu cílových orgánů a systémů zapojených do regulace krevního tlaku. Snížení aktivity sympatiku ovlivňuje příznivě nejen kardiovaskulární systém, ale ovlivňuje příznivě i metabolické rizikové faktory a tím snižuje kardiovaskulární riziko léčených pacientů. Rilmenidin zasahuje do okamžité (neurální) i pomalé (renální) regulace krevního tlaku, bez nepříznivého vlivu na další funkce organismu. Krevní tlak je řízen třemi kontrolními mechanismy (baroreceptory, hormonální systém, renální mechanismy). 10 Zatímco většina antihypertenziv ovlivňuje pouze jeden z orgánů či systémů regulujících TK, rilmenidin působí současně v mozkovém kmeni i v ledvinách – dvou hlavních orgánech regulace TK. Okamžitý účinek je zprostředkován přes I1-imidazolinové receptory v mozkovém kmeni (snížením zvýšené aktivity sympatiku) a je zesilován postupným a dlouhodobým účinkem v ledvinách (omezením retence vody a Na⁺).11, 12, 13 Centrálním snížením tonu sympatického nervového systému v oblasti LRN (mozkového kmene) rilmenidinem dochází zároveň ke:

• snížení periferní cévní rezistence,

• snížení reabsorpce Na⁺,

• úpravě baroreflexní senzitivity,

• regulaci tepové frekvence,

• snížení plazmatické sekrece reninu.

Na rozdíl od agonistů alfa2-adrenergních receptorů má rilmenidin nejen spolehlivý antihypertenzní účinek, ale především výbornou snášenlivost bez centrálních nežádoucích účinků.

Klinické zkušenosti v léčbě hypertenze

Rilmenidin byl zkoumán v rámci mnoha studií u pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. K prokázání jeho antihypertenzní účinnosti bylo provedeno několik dvojitě slepých studií porovnávajících jeho účinek s placebem.14

Účinky rilmenidinu byly rovněž ověřeny v podmínkách běžné klinické praxe ve studii zahrnující více než 18 000 pacientů s hypertenzí. V rámci této farmakoepidemiologické studie normalizoval rilmenidin krevní tlak u 83 % pacientů. Bylo prokázáno, že rilmenidin je účinný bez ohledu na pacientův zdravotní profil a věk. Pokles hodnot systolického a diastolického krevního tlaku činil u mladých i starších hypertoniků −28 mmHg, resp. −19 mmHg.15

U 90 pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí byla provedena multicentrická, dvojitě slepá studie, s dobou sledování 8 týdnů. Byl porovnán účinek rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den a atenololu 50 až 100 mg/den. Po 8 týdnech terapie byl počet normalizovaných pacientů 66 %, resp. 65 %. Tepová frekvence zůstala při léčbě rilmenidinem stabilní, zatímco u atenololu došlo k jejímu signifikantnímu snížení.16 Ve čtyřměsíční dvojitě slepé, randomizované studii s paralelními skupinami zahrnujícími 52 hypertoniků s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí a metabolickým syndromem byla u rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/den prokázána účinnost srovnatelná s amlodipinem v dávce 5 až 10 mg/den ve smyslu jak snížení TK, tak i jeho normalizace.17

Za účelem prokázání dlouhodobé účinnosti rilmenidinu byla provedena řada klinických studií. Bylo zjištěno, že se jedná o antihypertenzivum poskytující dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti. Rilmenidin užívalo po dobu 12 měsíců 317 hypertoniků, 69 % s mírnou a 31 % se středně těžkou hypertenzí. V průběhu 12 měsíců významně poklesly hodnoty systolického (sTK) i diastolického (dTK) krevního tlaku vleže i vestoje o 25 mmHg, resp. o 17 mmHg. Normotenze byla během 6 měsíců léčby dosažena celkem u 80 % pacientů a po 12 měsících léčby dokonce u 84 % pacientů. Asi 60 % z 227 normotenzních pacientů užívalo ve 12. měsíci léčby rilmenidin v dávce 1 mg/den. Bylo zjištěno, že rilmenidin je lék poskytující dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti.18

Klinické zkušenosti v léčbě hypertrofie levé komory srdeční

Při léčbě rilmenidinem dochází k významné redukci masy levé komory, která se statisticky nijak neliší od redukce dosažené pomocí ostatních antihypertenziv. Navíc bylo u pacientů s počáteční diastolickou dysfunkcí zaznamenáno zlepšení funkce levé komory.19 Cílem další studie bylo vyhodnotit účinek monoterapie rilmenidinem (1 až 2 mg/den) na hypertrofii levé komory u 219 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí, analyzovat vztah mezi změnou TK a redukcí hypertrofie levé komory (HLK )a zhodnotit účinek rilmenidinu na diastolickou funkci. Léčba rilmenidinem signifikantně zredukovala hypertrofii levé komory o 16,4 % a signifikantně zlepšila diastolickou funkci sr deční komory. 20 U 188 pacientů s hypertrofií LK při vstupu do studie došlo zároveň k významnému snížení indexu masy levé komory (LVMI, p < 0,001).21

Klinické zkušenosti u pacientů s hypertenzí a metabolickými poruchami

Rilmenidin díky snižování nadměrné aktivity sympatiku nabízí hypertonikům s diabetem 2. typu antihypertenzní účinnost s řadou dalších příznivých účinků. U hypertoniků s diabetem 2. typu normalizuje systolický a diastolický TK ve stejném rozsahu jako kaptopril.22 Rilmenidin je ve vztahu k lipidovému metabolismu neutrální nebo má v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidů naznačený pozitivní vliv. V kontrolované studii proti atenololu vykázal rilmenidin pozitivní vliv na parametry metabolismu. Hodnoty lipidů na začátku a po 8 týdnech léčby se vzájemně liší. Hladina celkového cholesterolu se u rilmenidinu mírně, statisticky nevýznamně snížila. Lipoproteinové frakce se v každé skupině chovaly odlišně: koncentrace HDL-cholesterolu ve skupině atenololu poklesla (p < 0,01), zatímco ve skupině léčené rilmenidinem poklesla koncentrace LDL-cholesterolu (p < 0,03).16 Snižování nadměrné aktivity sympatiku přináší výhody i v léčbě pacientů s metabolickým syndromem. Dvojitě slepá, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu byla zaměřená kromě účinků rilmenidinu na krevní tlak i na inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze. 17 Do sledované skupiny bylo na období 4 měsíců zařazeno 47 obézních hypertoniků s hypertriglyceridemií (2,3 mmol/l a více) a sníženou glukózovou tolerancí. Po 4 měsících léčby byla ve skupině s rilmenidinem v porovnání se skupinou s amlodipinem výrazně snížena glykemie po zátěži glukózou ve 120. minutě (oGTT o 0,81 mmol/l). Ve skupině léčené rilmenidinem došlo ve srovnání se skupinou léčenou amlodipinem k většímu poklesu PAI-1 (−25 % vs. −3 %), přičemž aktivita antigenu PAI-1 byla snížena jen ve skupině s rilmenidinem.

Klinické zkušenosti u pacientů s porušenou renální funkcí

Při podávání rilmenidinu nedochází k jeho akumulaci v organismu. Může být proto předepisován i pacientům s renálním selháváním, pokud je clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min. Rilmenidin se z organismu primárně vylučuje močí. Jeho eliminace tak přímo souvisí se stupněm selhání ledvin. Prodloužení biologického poločasu u těchto pacientů sice zvyšuje plató plazmatické koncentrace, farmakokinetický rovnovážný stav však není narušen. Nejsou proto k dispozici důkazy o akumulaci léčiva v organismu nebo projevech nesnášenlivosti léčby.23 Jinými slovy – zpomalení eliminace u pacientů se zhoršenou renální funkcí není doprovázeno zvýšeným výskytem nežádoucích účinků či projevy jeho toxické akumulace. Rovněž nedochází k ovlivnění laboratorních testů či renálních funkcí.23

Rebound fenomén

Rilmenidin se selektivně váže na I1- imidazolinové receptory a jen minimálně na alfa2-adrenergní receptory. Díky této preferenční vazbě se rilmenidin vyznačuje vysokou bezpečností i absencí rebound fenoménu. Ve dvou kontrolovaných studiích byly po vysazení léčby rilmenidinem sledovány kardiovaskulární parametry: jedna ze studií srovnávala rilmenidin s atenololem,16 druhá s klonidinem. 24 Ani v jedné z těchto studií se průměrné hodnoty krevního tlaku a tepové frekvence po vysazení léčby rilmenidinem významně nelišily od hodnot naměřených v referenčním období před nasazením léčby. V obou studiích došlo v kontrolních skupinách (atenolol, klonidin) po přerušení léčby k prudkému zvýšení tepové frekvence.

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Díky selektivní vazbě na I1-imidazolinové receptory nabízí rilmenidin výbornou snášenlivost léčby vyjádřenou mnohem nižším výskytem centrálních vedlejších účinků pozorovaných u starší generace centrálních antihypertenziv. Výskyt ospalosti a pocitu sucha v ústech se u rilmenidinu neliší od placeba a je v porovnání s klonidinem významně nižší.25

Indikace

Jasnou indikací podávání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů všech věkových kategorií. Rilmenidin je možné používat nejen u nekomplikované hypertenze, ale vzhledem k jeho vlastnostem (metabolická neutralita) a významnému antihypertenznímu efektu jej lze výhodně použít u hypertenze s přidruženými onemocněními:

• hypertenze s diabetes mellitus,

• hypertenze s metabolickým syndromem,

• hypertenze s dyslipidemií,

• hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční,

• hypertenze u pacientů s renální insuficiencí.

Kontraindikace

Jako kontraindikace se uvádí přecitlivělost na účinnou látku nebo pomocné látky, těžká deprese, těžká ledvinná nedostatečnost – clearance kreatininu < 15 ml/min (vzhledem k nedostatku dostupných informací), gravidita a laktace.

Nežádoucí účinky

Jak je uvedeno výše, u rilmenidinu se prakticky nevyskytují nežádoucí účinky první generace centrálně působících antihypertenziv (sedace, sucho v ústech, rebound fenomén, zácpa). Příznivý profil nežádoucích účinků byl ověřen ve farmakoepidemiologickém sledování, které zároveň potvrdilo, že rilmenidin neovlivňuje metabolické a biochemické parametry.15

Dávkování a způsob podávání

Doporučená dávka je jedna tableta denně (1 mg) užitá ráno v jedné dávce. Pokud je po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, je možno zvýšit dávkování na 2 tablety denně (2 mg) ve dvou dávkách (1 tableta ráno a 1 tableta večer) užité na začátku jídla. Vzhledem k dobré snášenlivosti může být rilmenidin předepisován starším hypertonikům a hypertonikům s diabetem. V případě ledvinné nedostatečnosti, je-li clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min, není nutná změna dávkování. Léčba by měla být dlouhodobá.

U pacientů, kteří musí přerušit léčbu, by měla být dávka postupně snižována, ačkoliv je málo pravděpodobné, že se při vysazení léku objeví rebound fenomén.

Závěr

Nová doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze přinášejí důraz na dosažení cílové hodnoty krevního tlaku, pokud to jde, do tří měsíců. Apelují na pacienty, aby dodržovali léčebná opatření a léčbu (adherenci). Ve farmakoterapii doporučují kombinační léčbu, především fixní, a aby se s léčbou začalo včas, protože hypertenze v mládí a středním věku není benigní.

Důležité je, abychom kontrolu hypertenze udrželi dlouhodobě. Doporučení také zmiňují rilmenidin jako lék do kombinace s ostatními antihypertenzivy.