Využití inhibice interleukinu-6 v léčbě obrovskobuněčné arteriitidy

Obrovskobuněčná arteriitida je zánětlivé granulomatózní onemocnění postihující převážně tepny velkého a středního kalibru, které může mít pro pacienta až fatální následky. Zlatým standardem terapie bylo až donedávna promptní podání vysokých dávek glukokortikoidů s velmi pomalou detrakcí. Léčba je však zatížena častým výskytem nežádoucích účinků. Vzhledem k účasti interleukinu-6 v patogenezi onemocnění byla jeho inhibice jedním z potenciálních terapeutických alternativ. Nejprve na základě kazuistických sdělení následovaných retrospektivními a randomizovanými prospektivními studiemi byl prokázán významný efekt tocilizumabu, monoklonální protilátky proti receptoru interleukinu-6, na ústup klinických obtíží, snížení frekvence relapsů a snížení kumulativní dávky glukokortikoidů. Z těchto důvodů je v současné době tocilizumab jedinou biologickou léčbou schválenou k terapii obrovskobuněčné arteriitidy. V současné době se očekávají výsledky již ukončené studie hodnotící účinek sarilumabu u pacientů s GCA.

Obrovskobuněčná arteriitida (giant cell arteritis, GCA) je idiopatická granulomatózní vaskulitida postihující převážně tepny velkého a středního kalibru. Onemocnění vede k zánětlivému postižení cévní stěny s buněčnou infiltrací a ztluštěním jejích vrstev, následné remodelaci až jejímu úplnému uzávěru. Kromě samotné aorty a jejích větví bývají postiženy nejčastěji větve arteria carotis externa, z čehož vyplývá i typická symptomatika – přítomnost bolestí hlavy temporální krajiny, čelistních klaudikací či poruch vizu. Nejzávažnějším možným projevem GCA je částečná (až úplná) ztráta zraku, vyskytující se až u 12 % pacientů. V důsledku zánětu cévní stěny a jejího oslabení mohou následně s časovým odstupem vznikat aneurysmata, případně i disekce postižené tepny, které mohou mít pro pacienta fatální následky. Onemocnění je až v 50 % asociováno s revmatickou polymyalgií (PMR), chronickou zánětlivou chorobou neznámé etiologie, která se manifestuje jako výrazná bolest a ztuhlost v oblasti krku, ramen a pletenců dolních končetin. Pro GCA je charakteristická přítomnost celkových příznaků, jakými jsou subfebrilie až febrilie, hubnutí a výrazná únava. Laboratorně nacházíme výraznou elevaci hodnot sedimentace erytrocytů a C-reaktivního proteinu (CRP). GCA se vyskytuje častěji u žen než u mužů (3 : 1), a to převážně ve věku nad 50 let.1

Etiopatogeneze obrovskobuněčné arteriitidy

Etiopatogeneze GCA zůstává i přes pokroky v porozumění jednotlivým imunitním mechanismům neznámá. Podobně jako u jiných autoimunitních onemocnění se jedná o kombinaci genetických a environmentálních faktorů. V literatuře se popisuje silná asociace mezi GCA a molekulami HLA I. a II. třídy, zejména HLA-DRB1*04. Současné chápání patogeneze nemoci stojí na vztahu mezi vrozeným a získaným typem imunitních reakcí a jejich vlivu na odlišné typy buněk napříč cévní stěnou. V bioptickém nálezu nacházíme patologický granulomatózní zánětlivý infiltrát cévní stěny. Nejčasnější změny se odehrávají v adventicii tepen velkého a středního kalibru. Na základě neznámého spouštěcího mechanismu dochází k aktivaci dendritických buněk v okolí, produkci chemokinů (CCL19 a CCL21) a expresi kostimulačních molekul CD83/CD86 potřebných pro interakci s CD4+ T buňkami. Samotné dendritické buňky exprimují další prozánětlivé cytokiny, interleukin (IL)-1, IL-6, IL-23, IL-21, IL-12, které aktivují dvě základní imunitní cesty, a to jednak diferenciaci Th17 lymfocytů a jednak aktivaci Th1 buněk. Th17 lymfocyty (někdy též označované jako Th17 buňky) produkují ve zvýšené míře IL-17, IL-21, IL-22 a IL-23, kolonie stimulující faktor (CSF)-2, které následně vedou k rekrutaci dalších buněk vrozených imunitních mechanismů (monocyty, fibroblasty, NK buňky), proliferaci okolních mezenchymálních buněk a sekreci reaktantů akutní fáze hepatocyty. Th1 buňky produkují převážně interferon-γ a tumor nekrotizující faktor (TNF), které vedou k expresi adhezivních molekul, dalších chemokinů a růstových faktorů. Aktivované makrofágy dále produkují TNF, IL-6 a IL-1β a amplifikují zánětlivou reakci. Následná fúze makrofágů vede k vytvoření obrovských vícejaderných buněk formujících granulomy na hranici mezi intimou a medií. Obrovské vícejaderné buňky a aktivované makrofágy produkují reaktivní formy kyslíku, metaloproteinázy způsobující tkáňová poškození, reaktivní hyperplazii intimy, remodelaci a angiogenezi vedoucí ke stenóze tepenného lumen. V současnosti přetrvává názor, že Th17 imunitní reakce je zodpovědná za akutní zánětlivou fázi, zatímco Th1 imunitní odpověď vede k chronickým zánětlivým změnám. Th17 imunitní reakce odpovídají dobře na terapii glukokortikoidy, zatímco reakce spuštěné pomocí Th1 nejsou těmito léky dostatečně inhibovány. Vzhledem k elevaci IL-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-23 a TNF pozorované u GCA jsou inhibice těchto cytokinů považovány za potenciální cesty nového terapeutického přístupu.1, 2

Diagnostika obrovskobuněčné arteriitidy

Diagnostika se opírá o přítomnost typických příznaků, laboratorních nálezů a případného bioptického vyšetření temporální arterie (Tab. 1 a 2).3, 4 U přibližně 60–80 % biopsií nacházíme známky vaskulitidy s mononukleárním infiltrátem, porušením vnitřní elastické laminy a přítomností obrovských vícejaderných buněk. Dalším pomocným diagnostickým nástrojem je ultrasonografie temporální arterie, která může při vyšetření ukázat hypoechogenní halo způsobené edémem arteriální stěny, což je považováno za vysoce specifický nález pro tuto chorobu. Ze zobrazovacích metod bývá rovněž často využívána pozitronová emisní tomografie (PET), která je schopna detekovat aktivní zánětlivé změny aorty a velkých tepen.

Terapie obrovskobuněčné arteriitidy

Podle doporučení American College of Rheumatology (ACR) 2021 a The European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 pro management GCA je v současnosti u nově vzniklého onemocnění doporučováno zahájení monoterapie glukokortikoidy, případně kombinace glukokortikoidů a metotrexátu (MTX) nebo kombinace glukokortikoidů a tocilizumabu (TCZ) na základě klinického stavu pacienta, jeho komorbidit, preferencí a zkušeností ošetřujícího lékaře.5, 6

Glukokortikoidy patří ke zlatým standardům indukční i udržovací léčby GCA. Vedou k inhibici Th17 imunitní reakce, ke zlepšení systémových příznaků a snížení hodnot reaktantů akutní fáze a anemie. Terapii zahajujeme podle doporučení The British Society for Rheumatology (BSR) a EULAR/ACR vysokou dávkou glukokortikoidů (1 mg/kg s maximální denní dávkou 60 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu) s postupným pomalým snižováním. V případě závažných poruch vizu zahajujeme pulzní intravenózní terapii glukokortikoidy (500–1000 mg metylprednisolonu nebo jeho ekvivalentu) po dobu 3–5 dnů, následovanou perorální léčbou. Postupně by mělo být v průběhu 2–3 měsíců dosaženo denní dávky 15–20 mg a dále méně než 5 mg denně v průběhu 12 až 18 měsíců. Cílem je dosažení úplné klinické remise. I přes doložený efekt je terapie glukokortikoidy zatížena výskytem častých nežádoucích účinků, a to až u 65–86 % pacientů (osteoporóza, zvýšená fragilita cév, změny v mineralogramu, v glukózovém metabolismu, hypertenze, osteonekróza…). Navíc je tato terapie zatížena poměrně velkou tendencí k relapsům choroby. Podle recentní metaanalýzy dochází k relapsům téměř v polovině případů a nejčastěji se objevují v prvním roce léčby, když dávka prednisonu klesne pod 10 mg/den. Z výše zmíněných důvodů byla u pacientů hledána alternativní terapie.

Adjuvantní terapie ke glukokortikoidům by měla být zvážena u pacientů s GCA s refrakterním nebo relabujícím onemocněním a dále u pacientů v případě vysokého rizika toxicity a komplikací terapie glukokortikoidy. Tocilizumab, inhibitor IL-6 receptoru, je považován za lék volby, ze standardních chorobu modifikujících léčiv je pouze MTX doporučován jako alternativa, nicméně v literatuře je popisován jen jeho částečný efekt na zlepšení stavu. U dvou ze tří randomizovaných kontrolovaných studií nebyl pozorován rozdíl mezi pacienty s adjuvantně podávaným MTX k terapii glukokortikoidy a u pacientů na standardní kortikoterapii. Třetí studie prokázala snížení incidence relapsů a glukokortikoidy šetřící efekt u pacientů léčených MTX spolu s glukokortikoidy oproti kontrolní skupině užívající glukokortikoidy v monoterapii. Všechny tři studie byly nicméně prováděné na omezeném počtu pacientů a byly podávány relativně malé dávky MTX. Metaanalýza těchto tří studií ukázala málo významnou roli MTX v redukci relapsů a dávek glukokortikoidů. Z další imunosupresivní terapie existují částečně pozitivní data pro azathioprin, leflunomid a cyklofosfamid, nicméně jejich standardní užívání není doporučováno.5, 6

Interleukin-6 a jeho inhibice u obrovskobuněčné arteriitidy

Interleukin-6 je pleiotropní cytokin s širokou škálou biologické aktivity. Je asociován s produkcí reaktantů akutní fáze v hepatocytech, s produkcí protilátek B buňkami a diferenciací cytotoxických T buněk a Th17 buněk. V porovnání se zdravými jedinci se u pacientů s GCA vyskytují vyšší hladiny IL-6 v séru, které navíc korelují s aktivitou nemoci, CRP a sedimentací erytrocytů. V průběhu let byla nadto prokázána vyšší koncentrace IL-6 spolu se zvýšenou expresí IL-6 mRNA v bioptických vzorcích temporálních arterií pacientů s GCA, a to zejména u pacientů s přítomností celkových příznaků (febrilie, ztráta váhy, anemie), v jiné studii stejní autoři poukázali na častější relapsy těchto pacientů s nutností vyšších dávek glukokortikoidů. V rámci bioptických vyšetření temporálních arterií byla dále popsána zvýšená infiltrace Th1 a Th17 buněk, které vytvářejí prostředí bohaté na IL-6, IL-12, IL-18, IL-21, IL-23 a IL-1β. Vyšší hladiny Th17 buněk byly popsány i v periferní krvi pacientů s GCA v porovnání se zdravými kontrolami. Navíc CD161+ CD4+ T buňky, které jsou považovány za prekurzory Th17 buněk, produkují u pacientů s GCA ve zvýšené míře IL-17 v porovnání s izolovaným stejným typem buněk u zdravých jedinců. Tyto patofyziologické mechanismy podporují klinický efekt inhibice IL-6 u pacientů s GCA.1, 2, 7

Tocilizumab

Tocilizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-6 receptoru, je v současnosti jediným biologickým lékem schváleným k terapii GCA. Jeho efekt byl zprvu dokumentován v řadě kazuistických sdělení následovaných většími retrospektivními studiemi, ve kterých byl prokázán jeho efekt nejen u nově diagnostikovaných pacientů, ale i u pacientů s častými relapsy nemoci.7 Dále byla pozorována rychlá klinická odpověď a glukokortikoidy šetřící efekt.

V retrospektivních studiích od Loricera a kol.8 a Regent a kol.9 byla léčba TCZ zahájena pro přítomnost nežádoucích účinků glukokortikoidů, pro dříve popisovaný glukokortikoidy šetřící efekt nebo z důvodu přítomnosti komorbidit, pro které nemohla být terapie glukokortikoidy zahájena. Většina pacientů v obou studiích dostávala již před zahájením TCZ jednu nebo více linií imunosupresiv. U obou prací byl pozorován rychlý nástup účinku (mezi 1. a 3. měsícem od zahájení terapie). Loricera a kol.8 popsali dobrou terapeutickou odpověď u 19 z 22 pacientů, navíc se průměrná denní dávka prednisonu snížila z původních 18,75 mg na 5 mg. Nicméně byly pozorovány závažné nežádoucí účinky, a to neutropenie, pneumonie a cytomegalovirová infekce s nutností vysazení TCZ, navíc bylo pozorováno úmrtí v důsledku infekční endokarditidy. Regent a kol.9 popisovali výrazné klinické zlepšení u 28 z 34 pacientů, u 6 pacientů přetrvávaly mírné známky aktivní choroby. Po ukončení TCZ byl relaps popisován u 6 z 20 pacientů. Při časném zahájení léčby TCZ (ne déle než 3 měsíce od začátku choroby) byl pozorován rychlý nástup účinku na klinické příznaky nemoci, navíc u těchto pacientů nedocházelo k relapsům po ukončení léčby. V této práci došlo u 6 pacientů k rozvoji nežádoucích účinků léčby, kdy se u 3 pacientů vyvinula neutropenie, u 2 pacientů infekční komplikace včetně jednoho septického šoku s následným úmrtím a u jednoho pacienta došlo k jaternímu poškození. V práci hodnotící přítomnost aktivního onemocnění pomocí PET došlo u pacientů léčených TCZ rovněž ke snížení aktivních zánětlivých změn.

Dvě randomizované placebem kontrolované studie porovnávaly účinnost TCZ u pacientů s GCA.10, 11 V obou TCZ signifikantně snižoval riziko relapsů, a navíc snižoval i kumulativní dávku glukokortikoidů v porovnání s pacienty, kteří dostávali pouze kortikoterapii. Do první studie bylo zařazeno 30 pacientů s nově diagnostikovanou (n = 23) nebo relabující GCA (n = 7).10 Pacienti dostávali TCZ v dávce 8 mg/kg i. v. každé 4 týdny nebo placebo po dobu 52 týdnů. Obě skupiny dále dostávaly 1 mg/kg/den prednisonu, který byl postupně vysazen podle předem stanoveného protokolu. Po 12 týdnech od zahájení terapie při dávce 0,1 mg/kg prednisonu došlo u pacientů na TCZ signifikantně častěji k dosažení remise oproti pacientům dostávajícím placebo (85 % vs. 40 %, p = 0,03), dále došlo k signifikantnímu snížení incidence relapsů v porovnání s pacienty užívajícími placebo (15 % vs. 80 %, p = 0,001). Navíc byl jasně vidět glukokortikoidy šetřící efekt u pacientů léčených TCZ v porovnání s pacienty na placebu (kumulativní dávka pro pacienty na TCZ 43 mg/kg vs. 110 mg/kg u pacientů na placebu). Pacienti užívající placebo měli oproti pacientům na TCZ častější nežádoucí účinky léčby (50 % vs. 35 %). U pacientů dostávajících TCZ byly pozorovány tři hlavní gastrointestinální komplikace, a to ruptura žaludečního vředu, hepatopatie a krvácení z gastrointestinálního traktu.

Klinický efekt TCZ u pacientů s GCA byl podpořen výsledky studie GiACTA.11 Do studie bylo zavzato 251 pacientů (119 nově diagnostikovaných a 132 pacientů s častými relapsy), následně byli rozděleni do 4 kohort: kohorta 1 dostávala týdně dávku 162 mg TCZ s. c. spolu s 26 týdnů trvající postupnou redukcí dávky prednisonu; kohorta 2 dostávala 162 mg TCZ s. c. každé 2 týdny spolu s 26 týdnů trvající postupnou redukcí dávky prednisonu; kohorta 3 dostávala týdně placebo s. c. spolu s 26 týdnů trvající postupnou redukcí dávky prednisonu; kohorta 4 dostávala týdně placebo s. c. spolu s 52 týdnů trvající postupnou redukcí dávky prednisonu. V týdnu 52 došlo u 56 % pacientů léčených TCZ z kohorty 1 a u 52 % pacientů z kohorty 2 k remisi bez nutnosti dalšího užívání glukokortikoidů oproti 14 % pacientů na placebu v kohortě 3 a 18 % pacientů v kohortě 4 (p < 0,001). U obou kohort léčených TCZ byla pozorována nižší incidence relapsů oproti kohortám užívajícím placebo (23 % a 26 % vs. 68 % a 49 %). Navíc byl u obou kohort léčených TCZ pozorován výrazný glukokortikoidy šetřící efekt a méně nežádoucích účinků než u pacientů z kohort léčených placebem. Na základě těchto výsledků schválily FDA (Food and Drugs Administration) a EMA (European Medicines Agency) indikaci TCZ u pacientů s GCA.

U pacientů s GCA léčených TCZ byly dále prováděny observační studie na kohortách, které byly refrakterní vůči standardní terapii glukokortikoidy. V jedné španělské multicentrické studii na 134 takových pacientech byl TCZ podáván v dávce 8 mg/kg i. v. měsíčně nebo 162 mg s. c. týdně spolu s glukokortikoidy. Remise bylo dosaženo u 55,5 %, 70,4 %, 69,2 % a 90 % pacientů v 6., 12., 18. a 24. měsíci sledování. V porovnání s pacienty ze studie GiACTA prokázal TCZ podobnou účinnost i přes vyšší věk pacientů, déletrvající onemocnění, vyšší zánětlivé parametry a častější užívání jiných chorobu modifikujících léčiv (MTX). Rozdíl byl pozorován i v častější přítomnosti nežádoucích účinků léčby TCZ.12

Při hodnocení efektu léčby na oční projevy vyplynulo, že TCZ nedokáže zvrátit již rozvinutou ztrátu zraku, nicméně TCZ redukuje incidenci očních komplikací a po zahájení léčby TCZ byly velmi vzácně popisovány nové případy permanentní ztráty zraku (byla zde však nalezena souvislost s příliš rychlou redukcí dávek glukokortikoidů).13

U pacientů s nežádoucími účinky kortikoterapie či se závažnými komorbiditami ovlivněnými terapií glukokortikoidy (diabetes, hypertenze, glaukom…) lze zvážit jejich rychlejší detrakci, jak k tomu nabádají výsledky práce Nannini a kol.14 U 15 pacientů s GCA ve zvýšeném riziku byly glukokortikoidy postupně vysazeny během dvou měsíců léčby a bylo pokračováno pouze s TCZ, všichni sledovaní pacienti zůstali po jejich vysazení v remisi.

Z pohledu optimální délky trvání terapie TCZ neexistují jasná doporučení. Byly zkoušeny krátké časové intervaly podávání TCZ (5, 6 měsíců), kde byl popisován relaps u 8 z 20 pacientů v průměru po 3,5 měsících od vysazení TCZ, 5 z nich pak prokázalo dobrou odpověď na znovuzahájení léčby TCZ.15 Dále se zkoušelo snižování dávky TCZ od 6. do 10. měsíce následované úplným ukončením TCZ po roce léčby. V následujících 6 měsících zůstalo 66,7 % pacientů v remisi, 5 pacientů relabovalo mezi 2. a 4. měsícem od ukončení léčby TCZ, ale prokázalo dobrou klinickou odpověď na znovuzahájení TCZ v redukované dávce bez nutnosti přidání glukokortikoidů.14 I přes benefity léčby TCZ jsou relapsy po ukončení terapie poměrně časté, ve zvýšeném riziku jsou zejména pacienti, u kterých byl TCZ podán déle než 3 měsíce od propuknutí choroby, při přítomnosti aortitidy, u hodnot CRP nad 70 mg/l nebo Hb pod 100 g/l, dále u pacientů nižšího věku a při přítomnosti kraniálních symptomů. V klinické praxi se doporučuje podávání TCZ po dobu 18 až 24 měsíců, pokud je pacient v remisi a podaří se úplné vysazení glukokortikoidů, pak je možné zvážit snížení dávky TCZ po dobu dalších 6–12 měsíců před úplným ukončením terapie.

Otázka přidané hodnoty kombinace MTX a TCZ v léčbě GCA byla částečně zodpovězena post hoc analýzou v rámci studie GiACTA, kde podle výsledků přidání MTX k současné terapii TCZ nevede ke zvýšení pravděpodobnosti udržení remise, k redukci relapsů choroby ani ke zlepšení glukokortikoidy šetřícího efektu. Nicméně závěry analýzy by měly být potvrzeny na větších studiích.

Další inhibitory IL-6

Kromě TCZ byly u GCA studovány i další inhibitory IL-6, např. sirukumab, u kterého byla popsána nižší incidence vzplanutí choroby oproti pacientům na placebu. Nicméně tato studie byla ukončena ze strany sponzora. Velmi recentně byla ukončena studie se sarilumabem, monoklonální protilátkou proti receptoru IL-6, která sledovala účinek u 83 pacientů s GCA. Výsledky studie nebyly prozatím publikovány.

Závěr

Výsledky retrospektivních a prospektivních studií ukazují na cestu inhibice IL-6 jako na účinný terapeutický nástroj pro pacienty s GCA. Pacienti mají rychlou a přetrvávající terapeutickou odpověď, zlepšení klinických i laboratorních příznaků aktivní choroby, snížení incidence relapsů a nižší kumulativní dávky glukokortikoidů. Navíc se ukazuje, že pacienti s GCA, u kterých se začne léčba TCZ časně od prvních příznaků (do 3 měsíců), mají lepší prognózu z hlediska zlepšení klinických příznaků a nižší incidenci relapsů. Otázkou však zůstává iniciace terapie u starší populace s četnými komorbiditami pro zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků. Výsledky studií prakticky kopírují současná doporučení pro léčbu GCA. V současné době je TCZ jediným schváleným inhibitorem IL-6 pro léčbu GCA, nicméně je dost možné rozšíření indikace i pro sarilumab, u kterého byla recentně schválena indikace revmatické polymyalgie a byla ukončena studie hodnotící jeho efekt u pacientů s GCA.