Postavení inhibitorů Janusových kináz v revmatologii

Inhibitory Janusových kináz (JAK) jsou synteticky vyrobené malé molekuly s perorálním podáváním, které inhibují nitrobuněčnou signalizaci řady mediátorů po jejich navázání na receptory imunitních buněk. V současné době jsou Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění schváleny čtyři inhibitory JAK: tofacitinib jako inhibitor JAK3 a JAK1 s funkční selektivitou oproti JAK2, baricitinib jako selektivní inhibitor JAK1 a JAK2, upadacitinib, přednostně inhibující JAK1 oproti JAK2 a JAK3, a filgotinib, který je JAK1 selektivní inhibitor se sníženou aktivitou vůči JAK2. Jejich klinická účinnost byla podpořena v klinických hodnoceních fáze III u pacientů s revmatoidní artritidou (RA), ankylozující spondylitidou, neradiografickou spondyloartritidou, psoriatickou artritidou (PsA) nebo juvenilní idiopatickou artritidou, kde vede k potlačení aktivity, zpomalení radiografické progrese a zlepšení funkčních schopností pacienta. Některé výsledky u RA dokonce podporují jejich nadřazenost vůči metotrexátu a adalimumabu. V současné době probíhá klinický výzkum dalších inhibitorů JAK, např. selektivního inhibitoru TYK2, který se zdá být účinný jak u PsA, tak u psoriázy. Vzhledem k současným datům o vyšším výskytu kardiovaskulárních a tromboembolických komplikací a malignit u starších pacientů probíhají další analýzy s cílem vyhodnotit tzv. class efekt inhibitorů JAK.

Lepší porozumění patogenezi řady onemocnění přineslo objev četných cytokinů a jejich receptorů, které představují léčebný cíl monoklonálních protilátek a rekombinantních proteinů. Začátkem nového milénia tak jejich zavedení do léčby zánětlivých revmatických onemocnění, např. revmatoidní artritidy (RA) a spondyloartritid (SpA, např. ankylozující spondylitidy, AS, a psoriatické artritidy, PsA), znamenalo doslova revoluci.

I přes veškeré úsilí o časnou diagnostiku a léčbu zánětlivých revmatických onemocnění ale existuje část pacientů, která primárně neodpovídá adekvátně na stávající léčbu, případně dojde k sekundární ztrátě efektu nebo přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků. Pokud dojde u těchto pacientů k selhání terapie konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími léky (conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs, csDMARD), např. metotrexátem, sulfasalazinem, leflunomidem, či nesteroidními antirevmatiky (NSA) podle příslušné indikace a případně ani následné ovlivnění extracelulárních mechanismů pomocí biologických léků (bDMARD) nevede k dostatečnému účinku, jako další možnost se jeví ovlivnění intracelulárních drah. Použití nejnovější skupiny tzv. cílených chorobu modifikujících léků (targeted synthetic DMARD, tsDMARD), kam patří především inhibitory Janusových kináz (JAK), tak představuje další léčebnou modalitu, která posiluje své postavení ve strategii léčby RA,1 AS,2 či PsA.3

Signální dráha JAK

Účinky solubilních mediátorů jsou zprostředkovány signálními kaskádami, které finálně vedou k aktivaci anebo potlačení exprese cílových genů. Některé zánětlivé cytokiny jako interleukin (IL)-2, IL-6, IL-12, IL-23, interferon nebo granulocyty a makrofágy stimulující faktor aktivují signální dráhu JAK (Obr. 1).4, 5 Po navázání cytokinů na buněčné receptory dochází k fosforylaci JAK a intracelulárních částí receptorů. To umožní navázání a fosforylaci proteinů skupiny STAT (signal transducer and activator of transcription), které poté v aktivované formě dimerizují a translokují se do buněčného jádra, kde se váží na specifické sekvence v promotorech cílových genů a ovlivňují jejich expresi.4 Signální kaskáda JAK je zprostředkována kombinací dvou ze čtyř enzymů skupiny JAK (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2) a aktivací odlišných molekul STAT, což umožní regulaci různých genů.4 Janusovy kinázy jsou terapeutickým cílem malých cílených molekul, které jsou součástí skupiny tsDMARD.

Mechanismus účinku inhibitorů JAK

V současné době jsou Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění schváleny čtyři inhibitory JAK: tofacitinib jako inhibitor JAK3 a JAK1 s funkční selektivitou oproti JAK2, baricitinib jako selektivní inhibitor JAK1 a JAK2, upadacitinib přednostně inhibující JAK1 oproti JAK2 a JAK3 a nejnovější filgotinib, který je JAK1 selektivní inhibitor se sníženou aktiviou vůči JAK2. Selektivita JAK inhibitorů je rovněž závislá na dávce (s vyšší dávkou se stírá), tkáni a a genetické predispozici daného jedince. Klinický význam JAK selektivity není zcela jasný, je ale jistě mnohem komplexnější než selektivita naměřená in vitro.

Inhibitory JAK v léčbě revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé revmatické onemocnění, které se typicky projevuje jako polyartritida malých kloubů rukou a nohou se vznikem kloubních destrukcí a následnou tvorbou kloubních deformit.

Podle současných doporučení Evropské aliance revmatologických společností (EULAR) pro léčbu RA1 jsou inhibitory JAK indikovány k léčbě pacientů, u nichž nebylo dosaženo remise či nízké aktivity onemocnění použitím csDMARD v první linii léčby a jsou přítomny nepříznivé prognostické faktory. U těchto pacientů by měla být přidána léčba bDMARD, ale lze zvážit i terapii inhibitory JAK, pokud je vzhledem k aktuálním informacím o bezpečnosti6 přihlédnuto k případným rizikovým faktorům (viz níže). Jak bD MARD, tak i tsDMARD by měly být v léčbě RA kombinovány s csDMARD, ale pokud pacient nemůže užívat csD MARD v komedikaci, mohou mít určitou výhodu inhibitory dráhy IL-6 a tsDMARD. Nástup účinku inhibitorů JAK, které jsou na rozdíl od bD MARD podávány perorálně (p. o.), byl pozorován do dvou týdnů od zahájení terapie.

Tofacitinib je v kombinaci s metotrexátem (MTX) indikován k léčbě středně těžké až těžké RA u dospělých pacientů, kteří dostatečně neodpovídali na ≥ 1 DMARD nebo je netolerovali, a lze ho podávat i v monoterapii. Doporučená dávka je 5 mg p. o. dvakrát denně, případně jedna 11mg tableta s prodlouženým uvolňováním jednou denně. U pacientů nad 65 let není potřeba žádná úprava dávky, u pacientů starších 75 let jsou k dispozici jen omezená data. Snížená dávka 5 mg jednou denně se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a středně těžkou poruchou funkce jater. Tofacitinib se nemá podávat pacientům se závažnou poruchou hepatální funkce.

Klinická účinnost tofacitinibu jako prvního z generace inhibitorů JAK v revmatologii byla prokázána v programu ORAL u pacientů s časnou neléčenou RA (ORAL Start7), u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na MTX (ORAL Standard,8 ORAL Scan,9 včetně přímého porovnání s adalimumabem v ORAL Strategy10), s nedostatečnou odpovědí na csDMARD (ORAL Sync11) a bDMARD (ORAL Sync11 a ORAL Step12), případně u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na víc než 1 csDMARD nebo bD MARD (ORAL Solo13). V těchto klinických hodnoceních byla prokázána signifikantně větší klinická odpověď u pacientů léčených tofacitinibem než ve skupině s placebem, která byla spojena i se zpomalením rentgenové progrese.7, 9 V hodnocení ORAL Standard byla klinická odpověď vyjádřená jako pokles kompozitního skóre American College of Rheumatology (ACR) o 20 % (ACR20) v 6. měsíci dosažena u přibližně poloviny pacientů léčených tofacitinibem, což bylo porovnatelné s klinickou odpovědí u pacientů léčených adalimumabem a signifikantně více než ve větvi s placebem.8 Klinické hodnocení ORAL Strategy přímo porovnávalo účinnost monoterapie tofacitinibem, jeho kombinace s MTX a kombinace adalimumabu s MTX,10 kde data o účinnosti kombinace tofacitinib + MTX splnila kritéria non- -inferiority vůči kombinaci adalimumab + MTX.

Baricitinib je v kombinaci s MTX nebo v monoterapii indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní RA u dospělých pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na ≥ 1 DMARD nebo je ne tolerovali. Doporučená dávka je 4 mg p. o. jednou denně, snížená dávka 2 mg jednou denně se doporučuje u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min, u nemocných s clearance < 30 ml/min se nedoporučuje), u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, u pacientů starších ≥ 75 let věku, s chronickými nebo recidivujícími infekcemi nebo u pacientů, u kterých bylo dosaženo nízké aktivity při dávce 4 mg.

Klinická účinnost baricitinibu byla prokázána u dosud neléčených pacientů s časnou RA (RA-BEGIN14), u pacientů se selháním terapie MTX (RA-BEAM15), jiných csDMARD (RA BUILD16) a bD MARD (RA-BEACON17). V klinickém hodnocení RA-BEGIN byla prokázána účinnost baricitinibu v porovnání s MTX a bylo dosaženo statistické hranice non-inferiority.14 I v dalších klinických hodnoceních byla prokázána signifikantně větší účinnost baricitinibu v porovnání s placebem. Podle kritérií ACR20 bylo dosaženo non-inferiority baricitinibu vůči adalimumabu, při hodnocení pomocí skóre Disease Activity Score (DAS28) bylo dosaženo superiority ve prospěch baricitinibu.15 Baricitinib v kombinaci s MTX prokazatelně zpomalil i rentgenovou progresi.15, 16

Upadacitinib je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na ≥ 1 DMARD v monoterapii nebo s MTX. Doporučená dávka je 15 mg jednou denně. U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky, údaje o podání pacientům ve věku nad 75 let jsou omezené. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou data omezená. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky, avšak pacienti s těžkou poruchou funkce jater upadacitinib užívat nesmí.

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu byla prokázána v programu SELECT u dosud neléčených pacientů s RA (SE LECT-EARLY18), s nedostatečnou odpovědí na předchozí léčbu MTX (SELECT- MONOTHERAPY19 a SELECT-COMPARE20), u pacientů se selháním terapie csDMARD (SELECT-NEXT 21) či bD MARD (SELECT-BEYOND22). Podobně jako u jiných inhibitorů JAK byl upadacitinib účinnější než placebo, ve studii SELECT-COMPARE v sekundárních cílových parametrech (ACR50, DAS28 ≤ 3,2 a změna funkčního postižení podle Health Assessment Questionnaire, HAQ) byl upadacitinib lepší než adalimumab.20 Léčba upadacitinibem vede ke zpomalení rentgenové progrese.18, 20

Filgotinib je v monoterapii nebo s MTX indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na ≥ 1 DMARD nebo s jeho intolerancí. Doporučená dávka je 200 mg jednou denně. U pacientů s RA ve věku ≥ 75 let nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15–60 ml/min) se doporučuje dávka 100 mg jednou denně. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky, použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje.

Účinnost a bezpečnost filgotinibu byla prokázána v klinickém programu FINCH u pacientů s RA bez předchozí léčby MTX (FINCH 323), s nedostatečnou te rapeutickou odpovědí na MTX (FINCH 124) a bDMARD (FINCH 225). U všech skupin pacientů byla terapie filgotinibem účinnější než placebo, v klinickém hodnocení FINCH 124 u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na MTX léčba filgotinibem v dávce 200 mg dosáhla non-inferiority vůči adalimumabu v parametru nízké aktivity podle DAS28 ≤ 3,2, kde podobně jako v jiné studii23 prokazatelně zpomalil rentgenovou progresi.

Inhibitory JAK v léčbě ankylozující spondylitidy a axiální spondyloartritidy

Ankylozující spondylitida (AS) je typickým představitelem SpA s dominujícím axiálním postižením, jež se projevuje tzv. zánětlivou bolestí zad a v pokročilém stadiu omezením hybnosti páteře v důsledku ankylózy sakroiliakálního skloubení a vznikem přemosťujících syndesmofytů na páteři. Kromě axiálních projevů AS doprovází artritida zejména velkých kloubů a extraartikulární postižení (entezitidy, daktylitidy, psoriáza, uveitidy či idiopatický střevní zánět). Na rozdíl od AS nejsou u pacientů s neradiografickou SpA (nr-AxSpA) přítomny rentgenové změny, ale sakroiliitida je detekovatelná na magnetické rezonanci (MR).

Poprvé bylo postavení inhibitorů JAK v terapeutickém algoritmu pacientů s axiální SpA definováno v nejnovějších doporučeních EULAR.2 V případě selhání NSA je u pacientů s dominujícím axiálním postižením doporučená eskalace léčby, a to zahájení bDMARD ze skupiny inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) nebo IL-17, případně inhibitory JAK. Preferenční zahájení léčby inhibitory TNF nebo IL-17 odráží delší zkušenosti s užíváním těchto léků na rozdíl od inhibitorů JAK, které byly v této indikaci schváleny teprve nedávno. Dále je v případě prvního selhání b/ tsD MARD doporučena změna léčby výměnou za jiný bDMARD (inhibitor TNF nebo IL-17), případně inhibitor JAK.

Tofacitinib je v dávce 5 mg dvakrát denně indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní AS, kteří neměli dostatečnou odpověď na konvenční léčbu.

Účinnost tofacitinibu u pacientů s AS byla prokázaná v klinickém hodnocení u pacientů s nedostatečnou odpovědí na nejméně 2 NSA.26 Podle poklesu klinické aktivity podle skóre Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) o 20 % (ASAS20) byl tofacitinib signifikantně účinnější než placebo. Při stratifikaci na předchozí léčbu bDMARD byla terapeutická odpověď ASAS20 a ASAS40 numericky vyšší u tofacitinibu oproti placebu a numericky vyšší u pacientů bez předchozí léčby bDMARD.

Upadacitinib je v dávce 15 mg jednou denně indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní nr-AxSpA, s aktivním zánětem doprovázeným elevací C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo nálezem na MR s nedostatečnou terapeutickou odpovědí na NSA, a pacientů s AS s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčbu.

Účinnost upadacitinibu byla hodnocena u pacientů s nr-AxSpA (SELECT-AXIS 227) a AS s nedostatečnou terapeutickou odpovědí na NSA (SELECT-A XIS 128, 29) a nedostatečnou odpovědí na 1 nebo více bDMARD (SELECT-AXIS 230). Jak u pacientů s nr-AxSpA, tak u obou skupin pacientů s AS došlo k významně větší terapeutické odpovědi podle ASAS40 v porovnání s placebem, podle publikovaných výsledků u pacientů s AS došlo i k významnému ovlivnění entezitid a zánětlivých změn v sakroiliakálních kloubech na MR i v dlouhodobém horizontu dvou let a ke zlepšení mobility.28–30

Inhibitory JAK v léčbě psoriatické artritidy

Psoriatická artritida (PsA) je dalším zástupcem SpA s dominující periferní artritidou postihující podle jednotlivých podtypů buďto malé klouby s osteoproduktivními a osteolytickými destrukcemi, nebo střední a velké klouby. Pacienti s axiálním postižením ve formě asymetrické sakroiliitidy a parasyndesmofytů mají obvykle závažnější průběh nemoci. Extraartikulární manifestace jsou společné pro všechny SpA.

Ideálním lékem v terapii PsA je preparát, který je účinný na co nejvíc domén psoriatické nemoci. Léčba PsA se zároveň řídí dominujícím příznakem: artritidou, axiálním postižením nebo entezitidou či daktylitidou s ohledem na efekt léčby na postižení kůže psoriázou. Podle současných doporučení pro léčbu PsA3 je použití inhibitorů JAK doporučeno u pacientů s periferní PsA s neadekvátní odpovědí na alespoň jeden csD MARD a alespoň jeden bDMARD nebo když použití bDMARD není vhodné.

Tofacitinib je v kombinaci s MTX indikován k léčbě aktivní PsA u dospělých pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu DMARD nebo ji netolerovali, přičemž doporučená dávka je 5 mg dvakrát denně. Při použití v kombinaci s MTX není potřeba žádná úprava dávky.

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu byly hodnoceny u pacientů s aktivní PsA s nedostatečnou odpovědí na csD MARD (OPAL BROADEN31) a bD MARD (OPAL BEYOND32). Terapie tofacitinibem vedla k významnému zlepšení aktivity PsA podle skóre ACR20 ve srovnání s placebem a k inhibici radiografické progrese.31 Studie s tofacitinibem prokázaly účinnost i v ostatních doménách psoriatické nemoci. Účinnost topického tofacitinibu byla hodnocena u pacientů s plakovou psoriázou.33–35 Výsledky ukázaly pouze mírné zlepšení, navzdory příznivému bezpečnostnímu profilu.

Upadacitinib je indikován k léčbě aktivní PsA u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na jeden nebo více DMARD nebo s jejich intolerancí, lze ho použít v monoterapii nebo v kombinaci s MTX v doporučené dávce 15 mg jednou denně.

Účinnost upadacitinibu byla prokázána u pacientů s PsA po selhání csDMARD (SELECT-PsA 136) a bDMARD (SELECT-PsA 237). Terapeutický efekt na kloubní postižení byl signifikantně větší než placebo podle odpovědi ACR20, ve studii SELECT-PsA 1 dosáhl upadacitinib non-inferiority ve srovnání s adalimumabem. 36 Upadacitinib vede k inhibici strukturálního poškození36 a je účinný na regresi entezitidy či daktylitidy.

Inhibitory JAK, které byly schváleny agenturou EMA k léčbě PsA, ale nebyly doposud autorizovány pro použití při léčbě psoriázy.3, 38 Z dosavadních výsledků vyplývá, že použití inhibitorů JAK v léčbě PsA bude účelné spíš při mírnějším postižení, a to hlavně z důvodu horšího účinku na kožní syndrom. Tato data ale nejsou zcela konzistentní a použití inhibitorů JAK v léčbě psoriázy je předmětem dalšího výzkumu.

Juvenilní idiopatická artritida

Tofacitinib je v monoterapii nebo v kombinaci s MTX indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (JIA, pro formu polyartritida s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoartritidu) a juvenilní PsA u pacientů starších 2 let, kteří dostatečně neodpovídali na předchozí léčbu DMARD. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti: pacienti o tělesné hmotnosti ≥ 40 kg léčení tofacitinibem ve formě 5mg (5 ml) perorálního roztoku dvakrát denně mohou být převedeni na tofacitinib ve formě 5mg tablety p. o. dvakrát denně, pacienti o hmotnosti < 40 kg mají být léčeni p. o. roztokem (u dětí < 20 kg v dávce 3,2 mg (3,2 ml) dvakrát denně a u dětí o hmotnosti 20 až < 40 kg v dávce 4 mg (4 ml) dvakrát denně).

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu byla hodnocena u pacientů s JIA v klinic kém hodnocení,39 kde v otevřené fázi dostali nejdřív všichni pacienti účinnou látku a po dosažení předdefinovaného poklesu klinické aktivity byli randomizováni do větve s tofacitinibem nebo s placebem. K relapsu onemocnění docházelo signifikantně méně u pacientů léčených tofacitinibem než u pacientů s placebem.

Bezpečnost léčby inhibitory JAK

Bezpečnost léčby inhibitory JAK je přemětem dlouhých diskusí. Z laboratorních abnormalit jsou to zejména cytopenie, které se vyskytují často u pacientů léčených první generací inhibitorů pan-JAK. Riziko závažných infekcí je srovnatelné s bDMARD, riziko tuberkulózy se nezdá být zvýšené. Při léčbě inhibitory JAK je ale pozorován 1,5–2krát vyšší výskyt herpes zoster, a to i přes všeobecně vyšší riziko výskytu této infekce u RA. V klinickém programu pro vývoj tofacitinibu byl pozorován nárůst v lipidovém spektru a výskyt malignit. Regulační úřady daly podnět k prospektivnímu sledování bezpečnosti v přímém srovnání tofacitinibu s inhibitory TNF. Následovalo klinické hodnocení ORAL Surveillance6 u pacientů s aktivní RA starších 50 let s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem, které prokázalo vyšší výskyt závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (major adverse cardiovascular events, MACE) a malignit u pacientů ve věku ≥ 65 let v porovnání s pacienty mladšími 65 let a v této starší věkové kategorii častější ve skupinách léčených tofacitinibem v porovnání s inhibitory TNF. Věk ≥ 65 let a status současného nebo bývalého kuřáka jsou rizikovými faktory napříč celým spektrem nežádoucích událostí (kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně infarktu myokardu, tromboembolické komplikace, malignity kromě nemelanomového nádoru kůže či úmrtí bez ohledu na příčinu).6, 40, 41 Post hoc analýza dále prokázala, že u pacientů mladších 65 let a nekuřáků nebyl výskyt těchto událostí u pacientů léčených tofacitinibem vyšší v porovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF.42 V souladu s těmito poznatky je u pacientů s RA doporučeno1, 43 při zahájení léčby inhibitory JAK zohlednit uvedené rizikové faktory kardiovaskulárních komplikací a malignit: věk ≥ 65 let, kouření v současnosti nebo v minulosti, další rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (např. diabetes, obezita, hypertenze) a malignit (přítomnost nebo anamnéza malignity v minulosti s výjimkou úspěšně vyléčeného nemelanomového nádoru kůže), rizikové faktory tromboembolických komplikací (anamnéza infarktu myokardu nebo srdečního selhání, malignita, vrozené trombofilní stavy nebo anamnéza tromboembolie, stejně jako užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, podstoupení velké operace nebo imobilita). Podle aktualizovaného prohlášení EMA v lednu 2023 předběžná zjištění z observační studie s baricitinibem u pacientů s RA také naznačují zvýšené riziko závažných kardiovaskulárních a tromboembolických komplikací ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF.

Závěr

Inhibitory JAK tlumí intracelulární signální dráhy indukované navázáním ligandu na buněčné receptory imunitních buněk. Terapie inhibitory JAK vede u pacientů se zánětlivými revmatickými nemocemi k potlačení aktivity, zpomalení radiografické progrese a zlepšení funkčních schopností.

V současné době probíhá klinický výzkum dalších inhibitorů JAK, které rozšíří terapeutické možnosti, např. terapie selektivními inhibitorem TYK2 deucravacitinibem se zdá být účinná jak u PsA, tak u psoriázy.44, 45

Vzhledem k současným datům o vyšším výskytu kardiovaskulárních a tromboembolických komplikací a malignit u starších pacientů vydala Evropská léková agentura prohlášení, že tato rizika jsou považována za skupinový efekt („class efekt“) napříč všemi inhibitory JAK a jejich schválenými indikacemi v léčbě zánětlivých revmatologických, gastroenterologických a dermatologických onemocnění. 46

Proto se inhibitory JAK mají používat pouze v případě, kdy nejsou k dispozici jiné vhodné léčebné alternativy u pacientů ve věku 65 let a starších, kteří v současné době jsou nebo v minulosti byli dlouhodobými kuřáky a s dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory pro malignity. Zvýšené opatrnosti při používání inhibitorů JAK je potřeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory tromboembolických příhod. U všech pacientů se doporučují pravidelná kožní vyšetření.