Biosimilars a jejich záměna z pohledu farmakologie

Biosimilars jsou kopie originálních biologických léků, vyráběné po vypršení jejich patentové ochrany. Přinášejí zásadní zlevnění léčby a tím její zpřístupnění širokému spektru nemocných. V Evropské unii jsou registrovány centralizovanou procedurou, která zajišťuje jejich dostatečnou podobnost z hlediska účinnosti i bezpečnosti. Všechna dostupná data z klinických studií i z praxe dokazují, že tyto přípravky jsou mezi sebou plně zaměnitelné. Evropská léková agentura tuto plnou zaměnitelnost schválených biosimilars potvrzuje.

Jedním ze základních principů farmakologie je princip závislosti účinku na chemické struktuře léku. Z tohoto principu mimo jiné vyplývá fakt, že bez ohledu na to, kde a jakým způsobem byly jednotlivé molekuly léčiva vyrobeny, pokud je jejich chemická struktura shodná, musí být shodný i jejich účinek.

Koncept generických a biosimilárních léčiv

Na principu výhradní závislosti účinku na chemické struktuře účinné látky je založena existence generických léčiv, která v současnosti hrají rozhodující roli v běžné farmakoterapii. Jedná se o kopie léků již zavedených, tedy tzv. originálních, jež díky shodné chemické struktuře nemusejí procházet celým extrémně nákladným procesem výzkumu a vývoje. Po vypršení patentové ochrany originálu je může vyrábět každý výrobce, který je schopen zaručit kvalitu výroby a shodné vlastnosti lékové formy. K jejich ověření postačují laboratorní testy a případně test bioekvivalence, v podstatě průkaz shodné biologické dostupnosti provedený u relativně malé skupiny zdravých dobrovolníků. Generické kopie jsou pochopitelně zásadně levnější. Jejich bezprostřední přínos spočívá ve zlevnění léčby, což umožní její zpřístupnění mnohem širšímu spektru pacientů.

V posledních desetiletích se v humánní farmakoterapii stále rozšiřuje využití tzv. biologických léčiv (přesněji řečeno léčiv biotechnologicky vyráběných). Jedná se o různorodou skupinu léků vyrobených a izolovaných ze živých systémů zahrnujících bakterie, kvasinky a savčí buňky. Jde obvykle o proteiny nebo polypeptidy, jejichž různorodost je dána prostorovým tvarem molekuly a také typem a délkou každé navázané cukerné nebo uhlovodíkové skupiny. Nejtypičtějšími zástupci tako vyráběných léčiv jsou monoklonální protilátky, které se používají ve stále širším spektru indikací napříč mnoha klinickými obory. Nicméně mezi biotechnologicky vyráběná léčiva patří i tak běžné léky, jako jsou inzuliny nebo nízkomolekulární hepariny.

V Evropské unii probíhá proces registrace takových léčiv centralizovanou procedurou Evropské lékové agentury (EMA). V uplynulých letech vypršela patentová ochrana řady biologických léčiv, a proto bylo nutné vytvořit pravidla pro vývoj, výrobu a schvalování kopií biotechnologicky vyráběných léků. Protože předpisy pro registraci generických léčiv se nezdály být vhodné pro natolik komplexní léky, jako jsou biologika, byl postupně vyvinut a zaveden koncept tzv. biosimilars (rozdíly mezi generickými léky a biosimilars viz Tab. 1).

Biosimilars (přesněji biologicky podobná léčiva) jsou bílkovinové produkty vyrobené pomocí biotechnologie nebo z přírodních zdrojů, které jsou prokazatelně dostatečně podobné (sufficiently similar) biologickému léku, jenž je již schválen regulační agenturou. Jde o velmi podobné molekuly i přes výskyt menších rozdílů v inaktivních komponentech, mezi kterými neexistují klinicky významné rozdíly v kvalitě, účinnosti nebo bezpečnosti.

Evropská léková agentura postupně vypracovala soubor předpisů pro povolování biosimilars, které jsou velmi komplexní a ve světovém srovnání zřejmě nejkvalitnější. Jejich cílem je zajistit, aby nebyl registrován žádný biosimilar, u něhož by rozdíly oproti originálu mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo účinnost léčby.

V současné době je v EU zaregistrováno přes 80 biosimilars a s řadou z nich máme dobré zkušenosti i v České republice. I u biosimilars je hlavním přínosem jejich zavedení do klinické praxe úspora nákladů, která je velmi podobná úspoře nákladů při zavedení generik. Jako první byly v Evropské unii registrovány již v roce 2006 biosimilární přípravky somatropinu, po nichž bezprostředně následovala řada biosimilárních přípravků epoetinů a filgrastimu. Přes určité počáteční obavy se tyto přípravky v praxi plně osvědčily.

Větší diskuse o zavádění biosimilars do klinické praxe přineslo schválení biosimilárního infliximabu CT-P13 v Evropské unii v roce 2013. Vynořila se řada obav a výhrad, které se však v průběhu času ukázaly jako zcela neopodstatněné. Některé z těchto výhrad byly směrovány proti samotnému konceptu biosimilarity a je třeba zdůraznit, že během 17 let zkušeností s biosimilars v Evropě ani jedna z nich nebyla podpořena relevantními vědeckými výsledky. Naopak ekonomický přínos biosimilars byl prokázán jak v publikovaných studiích, tak našimi vlastními zkušenostmi, stejně jako jejich přínos v rozšíření dostupnosti biologické léčby pro široké spektrum pacientů, pro které byla dříve dostupná jen obtížně.

Výhrady k zavedení biosimilars měly určitý vývoj. Nejstarší výhrada, že totiž biosimilars nejsou zcela shodné s originálem, a proto nebudou stejně účinné či bezpečné, vyplývala z neznalosti procesu jejich schvalování a komplexnosti evropských předpisů a byla vyvrácena velice rychle. Stejně chatrný podklad měla i představa, že biosimilar nelze používat v extrapolovaných indikacích, protože neexistují registrační studie zahrnující pacienty s takovými nemocemi. I zde se jedná o nepochopení konceptu biosimilarity, ve kterém je extrapolace jedním z klíčových principů. Navíc extrapolace při registraci přípravku Evropskou lékovou agenturou není automatická, ale musí být podložena plausibilními vědeckými důkazy. Celkem logicky byla i tato námitka také brzy vyvrácena a v současné době je správnost konceptu extrapolace indikací potvrzena desítkami tisíc pacientů, kteří se v extrapolovaných indikacích léčí biosimilárními léčivými přípravky.

Třetí výhrada spočívala v odmítání terapeutické záměny (tzv. switche) originálního přípravku za biosimilární (ovšem pochopitelně i opačných záměn) z důvodu obavy z poklesu účinnosti nebo zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Tyto obavy byly vyvráceny řadou klinických studií i zkušenostmi z klinické praxe. Přelomovou a dodnes nejznámější byla norská studie NOR-SWITCH. Zařazeno do ní bylo 482 norských pacientů léčených infliximabem pro Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, revmatoidní artritidu, spondyloartritidu, psoriatickou artritidu nebo chronickou psoriázu. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 pro převod na biosimilární přípravek infliximabu CT-P13 nebo setrvání na terapii originálním přípravkem. Po 52týdenním sledování byla prokázána non-inferiorita záměny vůči setrvání na původní léčbě. Do dnešní doby byla provedena řada dalších klinických studií, které se otázkou záměny originálních biologik za jejich biosimilární kopie z různých hledisek zabývaly.

Současné poznatky k záměně originálních biologik za biosimilární kopie

V současnosti neexistuje jediný relevantní důkaz, který by svědčil proti možnosti takových záměn. Systematický přehled publikovaný roku 2020 se zabýval otázkou účinnosti, bezpečnosti a imunogenicity při záměně referenčního (originálního) biologického léčiva za biosimilární kopii. Autoři identifikovali a do přehledu zahrnuli 178 studií, jichž se účastnilo přibližně 21 000 pacientů. Studovanými léčivy byly somatropin, epoetin, filgrastim, inzulin, infliximab, adalimumab, etanercept, folitropin, rituximab a trastuzumab. Závěrem této systematické analýzy je, že při záměně originálních biologik za biosimilární kopie neexistují žádné objektivní problémy v účinnosti ani bezpečnosti a nebyl zaznamenán ani vyšší výskyt imunogenicity.

Jiný přístup použili autoři studie publikované v roce 2021 v časopise Drugs (Kurki et al., 2021). Byly v ní vyhodnoceny údaje o bezpečnosti, imunogenicitě a zaměnitelnosti monoklonálních protilátek a fúzních proteinů registrovaných v EU získané z European Public Assessment Reports (EPAR) a Postmarketing Safety Surveillance Reports (PSUR) Evropské lékové agentury (EMA). Data se týkala šesti různých biosimilars adalimumabu a trastuzumabu, tří biosimilars infliximabu, etanerceptu a rituximabu a dvou biosimilars bevacizumabu. Ani zde nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti ani imunogenicitě biosimilárních kopií ve srovnání s originálními přípravky. Analýza údajů o bezpečnosti z více než jednoho milionu pacientoroků léčby nezjistila žádná rizika. Nebyly zaznamenány ani žádné negativní dopady záměn jednotlivých přípravků, včetně vícečetných. Autoři na základě tohoto výsledku jednoznačně potvrzují, že biosimilární přípravky registrované v EU jsou vysoce podobné s originály i navzájem, a jsou tedy vzájemně zaměnitelné. Dále tvrdí, že na základě těchto dat již nejsou nutné žádné další studie potvrzující zaměnitelnost biosimilárních přípravků.

Zaměnitelnost biosimilars a vícečetné záměny

K problematice zaměnitelnosti biosimilárních přípravků bylo v roce 2022 vydáno společné stanovisko Evropské lékové agentury a vedoucích národních regulačních agentur (Heads of Medicines’ Agencies – HMA) s názvem Prohlášení o vědeckém zdůvodnění zaměnitelnosti biologicky podobných léčivých přípravků v EU. Jeho hlavní závěr zní takto:

HMA a EMA se domnívají, že jakmile je biologicky podobný přípravek v EU schválen, je zaměnitelný, což znamená, že biosimilar lze použít místo referenčního přípravku (nebo naopak) nebo lze jeden biosimilární přípravek nahradit jiným biosimilárním přípravkem téhož referenčního přípravku.

Posledním bodem, který je stále předmětem diskuse, je problematika možnosti generické substituce biosimilárních přípravků, tedy možnosti záměny přípravků stejné účinné látky ve stejné lékové formě v lékárně při jejich výdeji. Evropská léková agentura ponechává tuto problematiku na legislativě jednotlivých členských zemí a doposud převažuje názor, že u biosimilars není vhodná. Nicméně lze předpokládat, že i v této otázce dojde k posunu. Čím budou biologické léky v praxi běžnější, tím bude nepochybně pravděpodobnější, že i možnost generické substituce se stane zcela přijatelnou charakteristikou biosimilárních léků.

Závěry

Současné znalosti o problematice záměn biosimilárních léčiv lze shrnout do následujících bodů:

• Zavedení biosimilars přináší rozšíření dostupnosti nejnákladnější biologické léčby.

• Předpisy pro regulaci v EU jsou velmi přísné a jejich splnění zajišťuje vysokou kvalitu biologicky podobného léčiva. V případě schválení biologicky podobného přípravku Evropskou lékovou agenturou není pochyb o kvalitě přípravku, jeho účinnosti nebo bezpečnosti.

• Registrace biosimilars pro všechny indikace, ve kterých je registrován originál (extrapolace indikací), je dostatečně vědecky podložená.

• V EU je dnes registrováno více než 50 biosimilárních léčivých přípravků. Po 17 letech zkušeností je zřejmé, že správnost konceptu biosimilarity byla plně potvrzena.

• Nepotvrdila se žádná z původních obav stran účinnosti, bezpečnosti či záměn biosimilars.

• Záměna originálního biologického léku za biosimilární kopii je stejně bezpečná jako záměna běžného originálního léku za jeho generickou kopii, stejně jako záměna jednoho biosimilárního přípravku za jiný není o nic rizikovější než záměna dvou generických léků mezi sebou.

• Ekonomické a medicínské přínosy biosimilars jsou pro moderní medicínu zcela zásadní, jejich budoucnost je zřejmě velmi podobná dnešku generik.