Současné možnosti léčby závažné psoriázy

Současné možnosti léčby psoriázy jsou na velmi dobré úrovni, kdy jsme schopni u velké části pacientů i s těžkým onemocněním dosáhnout téměř úplné či úplné remise projevů psoriázy, hlavně díky novým léčivům blokujícím interleukin (IL)-17 a IL-23. A to i v obtížně léčitelných lokalizacích, jako jsou nehty, kštice nebo genitál. Dlouhodobá data z reálné praxe navíc ukazují, že většina pacientů toleruje biologickou léčbu i dlouhodobě bez závažných nežádoucích účinků. Díky tomu se výrazně zlepšuje kvalita života našich pacientů.

Psoriáza je chronické zánětlivé onemocnění postihující 2–3 % evropské populace. Projevy psoriatické nemoci mohou být lokalizované na kůži, a to včetně kštice a genitálu, na nehtech, ale taktéž v oblasti kloubů (psoriatická artritida).1 Chronický zánět při psoriáze má podstatný vliv i na další orgánové soustavy. Zvýšená aterogeneze přispívá k výrazně vyššímu riziku závažných kardiovaskulárních chorob, jako je infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Zánětlivé změny také zvyšují riziko rozvoje metabolických onemocnění, jako je diabetes, obezita, dyslipidemie či nealkoholická steatohepatóza. Ovlivněny jsou však i další orgánové soustavy včetně centrálního nervového systému. Všechny tyto komorbidity mohou mít signifikantní vliv nejen na kvalitu života s lupénkou, ale také na délku pacientova života.2

Základy terapie psoriázy

Většina pacientů s psoriázou má mírnou formu onemocnění, která postihuje méně než 3 % kožního krytu, v těchto případech bývá dostatečná lokální léčba topickými kortikoidy, často v kombinaci s dalšími účinnými látkami (deriváty vitaminu D3, kyselina salicylová). U středně závažné a závažné formy psoriázy zpravidla již nebývá lokální léčba dostatečně účinná a u těchto pacientů máme možnost využití fototerapie, systémové konvenční léčby (metotrexát, cyklosporin, acitretin) anebo moderní biologické terapie.

Biologické léky obsahují složité molekuly vytvořené biotechnologickými postupy pomocí živých organismů. Biologické léky se výrazně liší od klasických léků, které jsou zpravidla tvořeny jednoduchými molekulami. Díky tomu, že léčba je cílena přímo na patologický imunitní děj v organismu, bývá účinnější a zpravidla i bezpečnější než klasické systémové možnosti léčby.

Účinnost biologické léčby psoriázy

Ideálním cílem u každého pacienta je samozřejmě úplné a dlouhodobé odstranění projevů psoriázy, v praxi však tohoto cíle nedokážeme zatím dosáhnout u každého léčeného pacienta. Cílem proto je tedy co možná největší a udržitelné snížení rozsahu a závažnosti projevů při zachování co největší bezpečnosti terapie. S příchodem novějších generací biologických léčiv se zvyšují i nároky na jejich účinnost a bezpečnost.

U první generace biologické léčby psoriázy (anti-TNF-α preparáty) bylo cílem dosažení zlepšení psoriázy oproti výchozímu stavu alespoň o 50 % (PASI 50). V té době se jednalo o výrazný milník zlepšení léčby pro pacienty se závažnou formou onemocnění. S dalším rozvojem využívání blokátorů IL-12/-23 a prvních generací blokátorů IL-17 se díky jejich vyšší účinnosti stalo standardem léčby zlepšení lupénky alespoň o 75 % (PASI 75). V posledních letech však příchod blokátorů IL-23 a nově i blokátoru IL-17A/F opět vedl ke zvýšení požadovaného standardu pro úspěšnou léčbu na zlepšení alespoň o 90 % (PASI 90), není však výjimkou, že podstatná část pacientů dosáhne i úplného vymizení projevů psoriázy dlouhodobě (PASI 100). Současně je prokázáno, že dosažení lepšího efektu na kůži má výrazně pozitivní vliv i na kvalitu života pacientů s psoriázou.3

Blokátory TNF-α (adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab)

Blokátory TNF-α (adalimumab, etanercept a infliximab) znamenaly výrazný přelom v léčbě psoriázy a nabídly možnost výrazného zlepšení pacientům, pro které byly vyčerpány možnosti konvenční léčby. Jejich výhodou je možnost léčby několika onemocnění současně jedním lékem (např. současné psoriázy, psoriatické artritidy a ulcerózní kolitidy), v některých oborech jsou proto nadále často první terapeutickou volbou. V dermatologii jsou však stále využívány méně často, neboť mají pomalejší nástup účinku, celkovou nižší účinnost a i kratší přežití na léčbě než novější biologika.4 Současně je nutná jejich častější aplikace oproti modernějším preparátům. Bezpečnostní profil blokátorů TNF-α je velmi dobře znám díky téměř 20 let trvající klinické praxi. Jedná se o poměrně bezpečné léky, u nichž je popisován jen vyšší výskyt běžných infekcí, nicméně před léčbou je nutné vyloučit aktivní závažné infekce, jako jsou hepatitida B a C, HIV a latentní tuberkulóza (tbc). Pacienti užívající tuto léčbu musí mít pravidelné plicní vyšetření, neboť blokace TNF-α může vést k omezení obranyschopnosti organismu proti intracelulárním bakteriím, a tak i reaktivaci tbc. Praktickou výhodou této skupiny je dostupnost biosimilárních preparátů, která cenu těchto léčiv výrazně zlevnila. Posledním zástupcem této skupiny je certolizumab pegol. Certolizumab se od ostatních léků této skupiny liší svojí molekulou, neboť je pegylovanou protilátkou fragmentu vázajícího antigen, díky čemuž aktivně neprochází přes placentu ani do mateřského mléka. Certolizumab tak je vhodným lékem zvláště pro ženy ve fertilním věku plánující v budoucnu graviditu, gravidní pacientky i kojící, neboť nemusejí přerušovat léčbu svého onemocnění. 5

Blokátor IL-12/-23 (ustekinumab)

Interleukin 12 (IL-12) má za úkol aktivovat a diferencovat CD4+ lymfocyty, stimuluje tvorbu TNF-α, NK buněk a IL-2. IL-23 ovlivňuje diferenciaci Th17 buněk, které secernují opět TNF-α, ale také IL-17 a IL-22. IL-12 a IL-23 společně sdílí proteinovou podjednotku p40, na kterou terapie míří, a tím blokuje aktivitu výše zmíněných prozánětlivých cytokinů. Jediným zástupcem této skupiny je ustekinumab. Výhodou terapie ustekinumabem je jeho poměrně dobrá a dlouhodobá účinnost s velmi dobrou tolerancí léčby a příjemným aplikačním intervalem (pouze jedna injekce každých 12 týdnů). Nevýhodou je výskyt infekčních komplikací (včetně tbc) jako u předchozí skupiny léčiv a nižší účinnost na psoriatickou artritidu. Výhodou je opět možnost případné současné léčby psoriázy a nespecifických střevních zánětů jednou molekulou. 6

Blokátory IL-17 (brodalumab, ixekizumab, secukinumab)

Výrazným posunem v léčbě psoriázy byl příchod blokátorů IL-17 (brodalumab, ixekizumab a secukinumab). IL-17 je důležitým prozánětlivým cytokinem, který má několik podskupin (A–F). IL-17 je produkován nejen Th12 lymfocyty, ale také dendritickými buňkami, mastocyty, neutrofily a keratinocyty. Klíčovou roli má nejen v případě psoriázy, ale také u revmatických chorob (ankylozující spondylitida, psoriatická artritida), ixekizumab a secukinumab jsou tak často využívány i v terapii psoriatické artritidy. Tato skupina vyniká velmi rychlým nástupem účinku v řádu jednotek týdnů a celkově vysokou účinností léčby, kdy již standardem léčby je zlepšení psoriázy alespoň o 75 %, ale nemalá část pacientů dosáhne i absolutního vymizení projevů psoriázy (PASI 100). Negativním efektem blokády IL-17 může být vyšší riziko stafylokokových a mykotických infekcí.7 Dosud není stále zcela objasněn vztah mezi blokováním IL-17 a možným rizikem exacerbace nespecifických střevních zánětů, z toho důvodu není vhodné tuto léčbu podávat u pacientů s anamnézou střevních onemocnění a je vhodné monitorovat případné gastrointestinální obtíže u pacientů na této léčbě.8

Apremilast

Apremilast je perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4). Na rozdíl od ostatních biologických léčiv apremilast působí uvnitř buňky, kde pomocí změn hladiny cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) ovlivňuje aktivitu prozánětlivých (IL-17, IL-23, TNF-α) i protizánětlivých (IL-10) cytokinů. Apremilast je velmi bezpečným lékem, který lze využít například i u pacientů se závažnými  chronickými infekcemi nebo u pacientů preferujících perorální léčbu, současně v průběhu jeho užívání není navíc nutné provádět laboratorní kontroly. Oproti ostatním biologickým léčivům má však signifikantně nižší účinnost a pomalý nástup účinku. Proto bývá v praxi využíván hlavně u pacientů, u kterých není vhodné či možné klasickou biologickou terapii nasadit.9

Blokátory IL-23 (guselkumab, risankizumab a tildrakizumab)

Blokátory IL-23 jsou nejmodernější novou skupinou biologické terapie psoriázy. IL-23 patří mezi regulační cytokiny, jeho úkolem je regulace diferenciace T-lymfocytů na jednotlivé podskupiny (Th1, Th2, Th17). Vysoké hladiny IL-23 vedou k produkci patogenních Th17 lymfocytů, což má za následek vysoké hladiny IL-17. Při blokaci IL-23 zůstává zachována produkce nepatogenních Th17 lymfocytů, díky čemuž není při léčbě vyšší riziko mykotických infekcí a možného ovlivnění střevní sliznice. Nejčastějším nežádoucím účinkem je obdobně jako u ostatních skupin vyšší riziko infekcí, hlavně běžných infektů horních cest dýchacích. Pacienty je však tato léčba zpravidla velmi dobře tolerována a jiné nežádoucí účinky léčby se objevují jen vzácně. Léčiva této skupiny (guselkumab, risankizumab a tildrakizumab) vynikají velmi vysokou účinností (většina pacientů je schopna dosáhnout PASI 90), která přetrvává dlouhodobě při výhodném dávkovacím intervalu (aplikace léčiva pouze 1× za 2–3 měsíce). Klinické studie v posledních letech prokázaly, že tato skupina léčiv je účinná i na periferní psoriatickou artritidu.10

Blokátor IL-17A/F (bimekizumab)

Nejnovější možností biologické léčby psoriázy je bimekizumab, který současně blokuje obě podjednotky IL-17 (A i F). Obě mají důležitou roli v onemocnění, zatímco IL-17A je silnějším spouštěčem psoriázy, IL-17F je přítomný hlavně přímo v psoriatických lézích. V rozsáhlém klinickém hodnocení prokázal bimekizumab superiorní účinnost po 16 týdnech terapie nejen v porovnání s placebem, ale také při srovnání s adalimumabem, ustekinumabem a secukinumabem.11 V recentně provedené síťové metaanalýze (network metaanalysis) všech dostupných biologických léčiv psoriázy měli pacienti užívající bimekizumab signifikantně vyšší šanci dosáhnout účinnosti PASI 90 a PASI 100 v 16 týdnech léčby než pacienti na kterékoliv jiné dostupné léčbě (Obr. 3).12 Bimekizumab prokázal i velmi dobrý efekt na projevy psoriázy kštice a nehtů, které bývají často obtížně léčitelné. Dlouhodobé studie účinnosti vykazují dobrý setrvalý efekt u většiny pacientů po více než dvou letech léčby.11 Bezpečnostní profil bimekizumabu je obdobný jako u ostatních léčiv ze skupiny blokátorů IL-17. Vzhledem k blokování obou podjednotek je však častější výskyt kandidových infekcí zejména slizničního, ale i kožního traktu. Nejčastěji postiženou lokalizací je sliznice dutiny ústní (orální kandidóza), většina případů jejího výskytu však byla ve studiích zvládnuta bez nutnosti ukončení probíhající biologické léčby.11

Závěr

Současné možnosti léčby psoriázy jsou na velmi dobré úrovni, kdy jsme schopni u velké části pacientů i s těžkým onemocněním dosáhnout téměř úplné či úplné remise projevů psoriázy. A to i v obtížně léčitelných lokalizacích, jako jsou nehty, kštice nebo genitál. Dlouhodobá data z reálné praxe ukazují, že většina pacientů toleruje biologickou léčbu bez závažných nežádoucích účinků. Díky tomu se výrazně zlepšuje kvalita života našich pacientů. Přesto existují specifické formy onemocnění, jako je pustulózní psoriáza, na které takto účinnou léčbu stále hledáme.

doc. MUDr. Filip Rob, Ph.D.

Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a Fakultní nemocnice Bulovka, Praha

MUDr. Tereza Sobotková

Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a Fakultní nemocnice Bulovka, Praha