Terapie psoriázy u seniorů

Souhrn

Psoriáza je časté chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje kolem 2–3 % celosvětové populace. Onemocnění se typicky manifestuje mezi 16–22 lety (časný vznik) anebo mezi 50.–60. rokem života (pozdní nástup). S nastupujícím fenoménem stárnutí světové populace lze očekávat markantní nárůst počtu nemocných právě u skupiny pacientů v druhém věkovém peaku prevalence onemocnění. Léčba chronických onemocnění u seniorů je taktéž současně poznamenána výskytem mnoha různých komorbidit, ať už s psoriázou přímo spojených, či jako projevy jiných chorob, což může komplikovat samotnou léčbu onemocnění. Informace o účinnosti a bezpečnosti různých způsobů léčby však u seniorů často nejsou dostatečné, neboť jsou většinou vyřazováni z klinických studií. Svoje vědomosti tak čerpáme často až z klinické praxe nebo dlouho­dobých registrů.

Komorbidity u psoriázy jsou spojeny s vyšší morbiditou a mortalitou. Nejčastěji se setkáváme s psoriatickou artritidou, která postihuje 10–30 % nemocných. Popsán je taktéž zvýšený výskyt zánětlivých chorob střeva, především Crohnovy nemoci. Onemocnění dále negativně ovlivňuje kvalitu života, v jejímž důsledku nelze opominout ani vyšší incidenci úzkosti a depresí, včetně suicidálních sklonů. Abúzus nikotinu a alkoholu je u psoriatiků dvakrát častější než v běžné populaci. Nutností je také zmínit zvýšenou prevalenci metabolického syndromu – arteriální hypertenzi, diabetes mellitus 2.  typu, hyperlipidemii, zvýšenou prevalenci obezity a nemoci koronárních arterií.¹ Věk dožití je ve srovnání s běžnou populací u muže s psoriázou o 3,5 roku a u ženy o 4,5 roku zkrácen. Zahájení včasné a účinné terapie psoriázy může proto příznivě ovlivnit morbiditu a mortalitu pacientů.²

Léčba psoriázy u seniorů

Základem terapie pacientů s mírnou formou psoriázy je lokální léčba a fototerapie. Obě tyto modality léčby pro populaci seniorů mohou přinášet úskalí, která se u mladších věkových kategorií vyskytují ojediněle – ať už se jedná o obtížnou logistiku a pohyblivost pacienta v případě fototerapie, či o nutnou adherenci k pravidelnému užívání lokálních terapeutik, aby byl zachován jejich plný účinek, který sám o sobě je často nedostačující. 

V případě nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace této léčby a dále u pacientů s těžkou, rozsáhlou psoriázou či s psoriázou výrazně snižující kvalitu života je indikována systémová terapie (acitretin, cyklosporin a metotrexát), která má však četné kontraindikace, interakce s jinými léčivy, a zejména potenciální nežádoucí účinky (vyšší sklon k infekcím, zánětlivým a nádorovým onemocněním), které mohou často limitovat (ať již absolutně, či jen obavou) možnosti jejího nasazení v geriatrické populaci, která již má k těmto komplikacím přirozené sklony v důsledku imunosenescence. Polypragmazie je významným limitujícím faktorem z důvodu lékových interakcí. Výrazný posun v léčbě psoriázy v populaci jako celku tak znamenalo zavedení moderní biologické (cílené) léčby.

V důsledku výše uvedených skutečností je tedy geriatrický pacient s psoriázou vystaven riziku nedostatečného zaléčení, což má velké dopady na jeho kvalitu života. Bylo prokázáno, že spektrum pacientů vyššího věku nemá o nic menší očekávání od efektu léčby než pacienti mladší (rychlost účinku léčby, zbavení se všech kožních defektů); naopak zde zaznamenáváme očekávání, která jsou v populaci seniorů vyjádřena více – kvalita spánku, méně nezbytných návštěv specialisty či méně celkových nežádoucích účinků léčby.

Lokální terapie

Lokální terapie je zlatým standardem u mírných forem psoriázy (BSA ≤ 10 %).³ Často je však využívána i u pacientů na systémové terapii, a to na začátku léčby a při interkurentních relapsech nebo při reziduálních lézích. V praxi se nejvíce osvědčila aplikace lokálních kortikosteroidů či analog vitaminu D, eventuálně jejich kombinace. Mimo jiné se používají přípravky obsahující kyselinu salicylovou, močovinu, ceramidy, niacinamid a glycerin. Základní terapie by měla být aplikována pravidelně a nejlépe po sprchování. V rámci udržovací terapie se doporučuje fixní kombinovaná terapie jednou až dvakrát týdně. Nejdůležitějšími vlastnostmi jsou hydratační, keratolytické a lipidy doplňující účinky. Lokální terapie má za cíl pozitivně ovlivnit kvalitu života pacienta zmírněním svědění a šupinatění, snížením exacerbací a prodloužením období remise. Aplikace lokálních extern může být ovšem náročná u starších osob, zejména v obtížně dostupných oblastech, což vedlo ke snížení compliance terapie.

Topické glukokortikoidy (TCS) fungují na principu snížení hladin prozánětlivých cytokinů vedoucího k potlačení zánětlivých reakcí, imunosupresi a vazokonstrikci.⁴ Středně silné až silné TCS jsou vhodné pro trup a končetiny, mírné TCS jsou preferovány pro obličej, axilární a inguinální oblasti. Zatímco během indukční fáze léčby TCS nedochází k žádným závažným nežádoucím účinkům, při dlouhodobém užívání je třeba vzít v úvahu rozvoj typických nežádoucích účinků, jako jsou kožní atrofie, strie nebo teleangiektazie. Krátkodobá aplikace může způsobit pocity pálení, svědění, folikulitidu, peri­orální dermatitidu nebo hypopigmentaci. Specificky se u starší populace můžeme setkat s purpurou, sekundární kožní infekcí, rebound fenoménem či tachyfylaxí.

Aplikaci TCS lze volit formou mastí, krémů, pěn, šamponů nebo tinktur. Vzhledem k četným terapeutickým možnostem a výše zmíněným rizikům by již dlouhodobá monoterapie TCS neměla být prováděna.

Analoga vitaminu D₃ představují na základě své dobré snášenlivosti a účin­nosti alternativu k TCS. Zahrnují kalcipotriol, takalcitol a kalcitriol. Způsoby účinku analog vitaminu D₃ nejsou přesně známy. Existují důkazy jak pro regulaci proliferace keratinocytů, tak pro imunologické účinky.⁵ Nežádoucí účinky mohou zahrnovat místní podráždění projevující se jako svědění, pocit pálení a erytém. Pokud není překročena doporučená maximální dávka, není riziko hyperkalcemie.

Lokální inhibitory kalcineurinu (TCI – pimekrolimus a takrolimus) mohou být aplikovány v oblastech citlivých na kortikosteroidy, jako je obličej, intertriginózní oblast a anogenitální oblast. Vzhledem k tomu, že TCI neovlivňují syntézu kolagenu, jsou riziko atrofie kůže a související vedlejší účinky výrazně nižší ve srovnání s topickými kortikosteroidy.⁶ Jako vedlejší účinky byly pozorovány pocity pálení a podráždění kůže. Četné studie prokázaly dobrou účinnost TCI v léčbě inverzní psoriázy.⁶ Terapie topickými inhibitory kalcineurinu však může být prováděna pouze v off-label režimu, protože v současné době nejsou pro léčbu psoriázy schváleny.

Do skupiny keratolytik, tedy preparátů sloužících k odloučení šupin, patří močovina (urea), která má exfoliační a hydratační účinek.³ Od koncentrace 10 % má také keratolytický účinek, zlepšuje tak pronikání dalších látek, jako jsou topické kortikosteroidy (TCS), čímž následně snižuje spotřebu TCS.⁴ Mezi vedlejší účinky aplikace patří pocity pálení a erytém. Druhým preparátem této skupiny je kyselina salicylová, která má při použití v koncentraci 2–10 % podobný účinek jako močovina. Vzhledem k systémovému účinku v případě rozsáhlé aplikace je nutná opatrnost u pacientů s poruchou funkce ledvin/jater.⁷ Při aplikaci je třeba mít na paměti, že nesprávné, extenzivní užívání může vést k salicylismu v dů­sled­ku transdermální absorpce do krevního oběhu. Tento stav se projevuje např. tinnitem, epistaxí, nevolností a zvracením, ale také poruchami centrálního nervového systému, jako jsou závratě a zmatenost; v těžkých případech nastává rhabdomyolýza, akutní renální selhání a respirační selhání.⁷

Fototerapie

Fototerapie je metoda hojně využívaná k léčbě středně těžké až těžké formy psoriázy. Nejvíce je využíváno úzkospektré UVB záření (311 nm), fungující na principu snížení syntézy DNA, což vede k apoptóze keratinocytů a snížení produkce prozánětlivých cytokinů. U seniorů má fototerapie svá specifika a četné kontraindikace. Je nutné vzít v úvahu logistické obtíže při léčbě starších pacientů, neboť fototerapie se obvykle provádí dvakrát až třikrát týdně a je nutné zajistit, aby se pacient dokázal dopravit do zdravotnického zařízení. Nutné je taktéž zvážit schopnost pacienta vydržet stát po určenou dobu ve světelném boxu. Vzhledem k časté polypragmazii u se­niorů je zapotřebí vzít v úvahu potenciální riziko fotosenzitivity a fototoxicity vyvolané léky (viz Tab. 1).⁸

Tab. 1 – Fototoxické léky a chemické látky

Konvenční systémová terapie

Nasazení konvenční systémové terapie, jako je metotrexát, cyklosporin, acitretin či fumaráty, je v klinické praxi pro riziko nežádoucích účinků u geriatrické populace problematické. Terapie bývá často kontraindikována při chronickém selhávání jater, ledvin či srdce. Nevhodná je dále při nádorových onemocněních a závažných infekcích, jimiž je populace seniorů častěji zatížena.

Cyklosporin (CyA) je imunosupresivní látka inhibující počáteční fázi aktivace CD4+ T-lymfocytů, což vede k zablokování syntézy interleukinu 2 komplexem cyklofilin–cyklosporin, čímž zabraňuje proliferaci T-lymfocytů, které jsou klíčové pro patogenezi psoriázy.⁹ CyA je vhodný ke krátkodobé léčbě nebo k rychlému zmírnění psoriázy. Nedoporučuje se ho podávat déle než dva roky z důvodu vyššího rizika nežádoucích účinků, mezi které patří rozvoj sekundární hypertenze.¹⁰ Léčba CyA je kontraindikována u osob s poškozením funkce ledvin, dekompenzovanou hyper­tenzí, závažnými infekcemi, malignitou, s anamnézou nádorového onemocnění a u pacientů léčených foto­terapií. Nedoporučuje se u osob se závažným poškozením jater, hyperurikemií a hyperkalemií a u nemocných léčených dlouhodobě léčivy s možným nefrotoxickým účinkem nebo jinými imunosupresivními léčivy. Současně je nutné dbát opatrnosti především u léčiv se synergickým nefrotoxickým účinkem, k nimž patří aminoglykosidy, nesteroidní antirevmatika, fibráty či antagonisté H₂-receptorů. Vzhledem k tomu, že se jedná o léčiva mnohdy se vyskytující v chronické medikaci seniorů, není cyklo­sporin v této věkové skupině často využíván k terapii psoriázy,

Metotrexát (MTX) je antimetabolit, který působí jako antagonista kyseliny listové. Nízké dávky metotrexátu působí protizánětlivě a imunomodulačně.¹¹ Ačkoliv recentně neexistují žádné údaje o snížení mortality u psoriázy, ochranný účinek metotrexátu na cévní systém je nesporný. Léčba MTX se nedoporučuje u osob s chronickým onemocněním jater či ledvin, ulcerózní kolitidou, městnavým srdečním selháním, diabetes mellitus a s anamnézou nádorového onemocnění.¹¹ Dále je léčba MTX kontraindikována u osob se závažnými infekcemi, závažnou poruchou funkce jater a ledvin, hematologickým onemocněním, gastroduodenálním vředem, abúzem alkoholu, u imunosuprimovaných pacientů. Pa­cienti užívající MTX by neměli být očkováni živými vakcínami. Při podezření na jaterní poškození lze využít možnosti elastografického vyšetření, kterým lze zjistit míru steatózy a fibrózy jater. MTX má současně velké množství lékových interakcí s různými skupinami léčiv, mezi která patří nesteroidní antirevmatika, penicilin, salicyláty a sulfonamidy snižující renální eliminaci metotrexátu. Leflunomid, retinoidy, tetracyklinová antibiotika a etanol zvyšují jaterní toxicitu.

Acitretin je syntetické aromatické analogon kyseliny retinové. Nemá imunosupresivní účinek, a proto ho lze po­užívat i u pacientů s chronickými infekcemi. Účinek nastupuje pozvolna a není příliš výrazný, ale u některých forem psoriázy lze dosáhnout dobrého dlouhodobého léčebného účinku.¹² Účinnost retinoidů se vyhodnocuje po dvou až třech měsících léčby, ale nežádoucí účinky na kůži (např. xeróza, cheilitida) mohou omezit možnost zvýšení dávky. Léčba acitretinem se nedoporučuje u nemocných s aktivní hepatitidou, diabetes mellitus, chronickou pankreatitidou a abúzem alkoholu či se závažnější hyperlipidemií. Kontraindikací léčby acitretinem je závažné poškození ledvin či jater, alkoholismus, závažná hyperlipidemie, gravidita, kojení, nemožnost zajistit účinnou antikoncepci po dobu léčby a dva roky po jejím ukončení. Acitretin na rozdíl od ostatních konvenčních systémových léčiv lze kombinovat s fototerapií. Současné podávání s metotrexátem a cyklosporinem se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika hepatotoxicity, resp. lékových interakcí.

Estery kyseliny fumarové (FAE) jsou chemické sloučeniny odvozené od ne nasy cené dikarboxylové kyseliny. Mechanismus účinku spočívá v inhibici jaderné vazby faktoru kappa B a podnícení sekrece Th2 cytokinů, zejména IL-10. Nežádoucími účinky jsou dyspepsie, průjmy, flush, pokles lymfocytů, je nutno monitorovat renální a hepatální funkce. Kontraindikací jsou chronická onemocnění gastrointestinálního traktu, maligní onemocnění či leukopenie. Rozsáhlejší informace o využití této skupiny u seniorů nemáme k dispozici.

Cílená biologická léčba

Zavedení biologických léků mělo velký vliv na léčbu psoriázy. V současné době se pro léčbu psoriázy používá 14 originálních preparátů: Bimzelx (bimekizumab), Cimzia (certolizumab), Cosentyx (sekukinumab), Enbrel (etanercept), Humira (adalimumab), Ilumetri (tildrakizumab), Kyntheum (brodalumab), Otezla (apremilast), Remicade (infliximab), Skyrizi (risankizumab), Sotyktu (deucravacitinib), Stelara (ustekinumab), Taltz (ixekizumab) a Tremfya (guselkumab) a 12 biosimilárních přípravků – inhibitorů TNF-α. Terapie biologiky je v České republice rezervována pouze pro pacienty se závažnou formou psoriázy. Tito pacienti musí splňovat vstupní kritéria, tedy neúčinnost či nedostatečný efekt celkové fototerapie, konvenční systémové terapie, případně jejich kontraindikaci při základním onemocnění.

Prvotní biologika cílila na blokování TNF-α. Následný výzkum však prokázal významnou roli osy interleukinů IL-23 a IL-17. Interleukin 23 je považován za klíčový iniciační cytokin, zatímco IL-17 je stěžejním efektorovým cytokinem. Jednotlivé skupiny biologických preparátů se proto liší svojí účinností, ale hlavně potenciálními nežádoucími účinky. Vzhledem k tomu, že biologika ovlivňují imunitní systém, vede imunosenescence imunitního systému u seniorů ke zvýšenému riziku infekcí a jejich závažnějšímu průběhu. Nejčastější nežádoucí kožní manifestací je HPV a HSV infekce, folikulitidy, polékové reakce lokální či celkové, vznik paradoxní psoriázy při léčbě v jiných indikacích, lupus-like syndrom, vaskulitidy, manifestace sarkoidózy, alopecia areata, demyelinizační onemocnění, kožní nádory, hematologické poruchy jako trombocytopenie, neutropenie, anemie a pancytopenie.¹³

V současné literatuře je počet studií, které se problematice moderní biologické léčby psoriázy geriatrických pacientů věnují, velmi omezený. Většina údajů pochází od pacientů s revmatoidní artritidou, u nichž je obecně vyšší výskyt infekcí a lymfomů. Terapie je navíc často kombinovaná, kdy biologická léčba bývá doplněna o metotrexát, glukokortikoidy či nesteroidní antirevmatika. Proto tyto údaje vztažené na psoriatickou gerontopopulaci jsou nepřesné. Můžeme tedy říci, že použití konvenčních systémových léčiv je omezeno renální a jaterní toxicitou, zatímco biologické léky mohou být omezeny komorbiditami pacienta, jako je srdeční selhání NYHA III– IV, tbc a jiné závažné infekce, maligní a demyelinizační onemocnění, alergií na lék, ale také cenou a způsobem podávání.¹³

Shrnutí

Podle současného poznání je možné říci, že účinnost a bezpečnost terapie u seniorů je obdobná jako u mladších pacientů. Při výběru typu terapie je nutné brát ohled na komorbidity pacienta a chronickou medikaci. První volbou i u seniorů zůstávají topické preparáty. U fototerapie je nutné vzít v úvahu potenciální riziko fotosenzitivity, fototoxicity a logistické obtíže při dopravě pa­cienta. Nasazení konvenční systémové terapie je pro riziko nežádoucích účinků svízelné. Terapie je navíc často kontraindikována pro četné komorbidity pacientů v pokročilém seniu. Výjimkou je celková terapie retinoidy, které ovšem vykazují pouze omezený efekt léčby.

Cílené biologické preparáty jsou podle klinické praxe dobře tolerovány, byť je počet studií, které se věnují této problematice, velmi omezený. Jejich nevýhodou může být cena, způsob aplikace a omezený počet pracovišť indikujících tuto terapii.¹³