Karbapenem šetřící strategie začíná již v laboratoři

Souhrn

Objev penicilinu a jeho uvedení do praxe během druhé světové války znamenaly obrovský průlom v medicíně. Avšak již sir Alexander Fleming v roce 1945 během své přednášky u příležitosti udělení Nobelovy ceny upozornil na fakt, že není obtížné „udělat“ bakterii rezistentní k penicilinu. „Ta doba prý nastane, až si lidstvo bude moci koupit penicilin v obchodě a člověk kvůli své neznalosti a ignorantství si antibiotikum poddávkuje, přičemž tato expozice subinhibičním dávkám povede k selekci rezistentních bakterií.“[1] Jeho slova se záhy potvrdila.

Objevení se a rychlé šíření rezistentních bakterií během posledních dvou dekád nám odkryly hloubku našich neznalostí o evoluci bakteriální rezistence a ekologických procesech uvnitř mikrobiální populace. Masivní nárůst rezistence v posledních letech spolu s omezeným spektrem nových účinných antibiotik je důvodem zamyslet se nad racionálním přístupem k antiinfekční terapii.²

Determinanty rezistence cirkulují v mikrobiomu miliony let a existovaly i před érou komerčně připravovaných antibiotik, jak dokládají metagenomické analýzy pravěké DNA z permafrostu, které identifikovaly geny kódující rezistenci k beta-laktamům, tetracyklinům a glykopeptidům. Tyto geny jsou velmi podobné genům dnes izolovaným od rezistentních bakterií vyvolávajících infekce spojené s poskytovanou zdravotní péčí.³

Problém narůstající rezistence je alarmující o to více, že v preklinickém výzkumu je jen velmi málo nových účinných molekul, a nelze proto v blízké budoucnosti očekávat zásadní rozšíření současného spektra dostupných antibiotik.⁴

Situace v Evropě

V Evropě je dlouhodobě pozorován signifikantní vzestup rezistence u bakterií z čeledi Enterobacterales (především Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) k cefalosporinům třetí generace, nejčastěji v důsledku produkce širokospektrých beta-laktamáz, dále k fluorovaným chinolonům a aminoglykosidům. V případě K. pneumoniae je patrný signifikantní nárůst výskytu tzv. multirezistentních kmenů, tj. kmenů rezistentních ke třem a více různým skupinám antibiotik, kdy např. v České republice v roce 2015 bylo 41,5 % kmenů K. pneumoniae izolovaných z hemokultur multirezistentních, na Slovensku až 59,6 %.

V praxi to znamená, že se používají stále „silnější“ antibiotika, která byla dříve řazena mezi tzv. rezervní. Pacienti s infekcí vyvolanou rezistentní bakterií musí být často hospitalizováni a léčení intravenózně podávanými antibiotiky, protože perorální formy jsou již ne­účinné. Lékem volby na infekce způsobené multirezistentními kmeny se staly karbapenemy, avšak bakterie záhy zareagovaly vyselektováním karbapenem rezis­tentních kmenů a tyto jsou terapeuticky velmi těžko ovlivnitelné. U některých bývá zachována citlivost již pouze ke kolistinu či tigecyklinu, ale některé jsou už panrezistentní, tj. nejsou laboratorně citlivé k žádnému stávajícímu antibiotiku. Velmi vysoký podíl karbapenem rezistentních kmenů K. pneumoniae je dlouhodobě pozorován v Řecku a Itálii, kde v roce 2015 byla míra rezistence ke karbapenemům 62,7 % a 35,7 % resp.⁵

Tab. 1 – Vztah mezi expozicí vybraným skupinám antibiotik podle AWaRe a kolonizací/infekcí vyvolanou multirezistentními bakteriemi.

Zkratky: OR – odds ratio; BL + BLI – beta-laktam s inhibitorem beta-laktamáz

Nová klasifikace antibiotik

Světová zdravotnická organizace pro zlepšení či optimalizaci používání antibiotik vytvořila v roce 2017 novou klasifikaci antibiotik, kde jsou tato rozdělena do tří skupin: Access, Watch a Reserve (AWaRe), na základě jejich spektra účinku, rizika selekce rezistence, klinického použití a rizika toxicity. Klasifikace byla revidována v roce 2019 a 2021.^6,7,8

Antibiotika ze skupiny Access (peniciliny, aminoglykosidy a linkosamidy) mají nejnižší potenciál pro selekci multirezistentních bakterií v porovnání se skupinou Watch (cefalosporiny, karbapenemy, glykopeptidy, makrolidy, fluorované chinolony) a Reserve (daptomycin, linezolid, tigecyklin, aztreonam, kolistin) (Tab. 1). A právě karbapenemy vykazují jedno z nejvyšších rizik pro selekci nejenom karbapenem rezistentních gramnegativních bakterií (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacterales), ale i poněkud překvapivě grampozitivních bakterií, jako jsou methicilin rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) či vankomycin rezistentní enterokoky (VRE).⁹

Proto je legitimní si položit otázku, zda opravdu je nasazení karbapenemů vždy nezbytné a není-li jiná možnost (Obr. 1).

Volba správného antibiotika

Abychom mohli nasadit účinné antibiotikum včas a bylo to indikované, je zcela esenciální správná laboratorní diagnostika, a to nejenom průkaz původce a stanovení citlivosti na antibiotika, ale především rychlá a precizní detekce různých mechanismů získané rezistence, abychom se vyvarovali chybného nasazení antibiotika, které bude například degradováno produkcí širokospektrých beta-laktamáz či karbapenemáz. Zde je role mikrobiologické laboratoře nezastupitelná, protože podle klinického obrazu nelze predikovat citlivost či rezistence vyvolávajícího agens. Základní prvky v boji proti bakteriální rezistenci lze shrnout do pěti kroků (Obr. 2).

Závěr

Co s tím? Každý z nás, ať již pacient, nebo lékař, by si měl uvědomit, že antibiotika jsou obrovským přírodním dědictvím, a tak bychom se k nim měli chovat, aby jejich účinnost byla zachována i pro příští generace. Je třeba se vyvarovat nepřiměřeně dlouhého podávání antibiotik bez následné úpravy podle dostupných klinických a laboratorních nálezů. Znalost lokální epidemiologické situace je základem pro optimalizaci vhodné antibiotické léčby, na druhou stranu i při vysokém podílu výskytu rezistentních kmenů nelze antibiotickou terapii paušalizovat. Antibiotický stewardship* se tak stává etickým imperativem v éře multirezistentních mikroorganismů.

Přítomnost genů rezistence v lidském mikrobiomu je globální krizí, protože významně omezuje léčebné možnosti, léčba je nákladnější a často neúčinná.

Žádné laboratorní vyšetření nezastoupí roli ošetřujícího lékaře v diagnostice infekčního onemocnění. Výsledky vždy musí být korelovány s klinickým nálezem pacienta. Pozitivní výsledek mikrobiologického vyšetření neznamená automaticky průkaz původce onemocnění. Velmi často se jedná o pouhou kolonizaci či kontaminaci vzorku normální mikrobiotou. Proto mezioborová spolupráce je zcela zásadní a případné nasazení antibiotik by mělo být pouze po důkladné analýze klinického obrazu a laboratorních nálezů, včetně biochemických markerů zánětu.