Efekt antikoagulační léčby u obtížně se hojících bércových ulcerací

Souhrn

Ve dvou kazuistikách uvádím efekt perorálních antikoagulancií na dlouhodobě se nehojící žilní ulcerace. V první kazuistice se jedná o pacientku s těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou, s ulceracemi na obou bércích, trvajícími léta. Ve druhé kazuistice figuruje pacient po erysipelu s mnohočetnými vředy na bércích. V obou případech jsem indikovala převod pacientů z antagonisty vitaminu K na přímá antikoagulancia (DOAC), oba pacienti současně užívali sulodexid.

Bércové vředy jsou onemocnění chronické, často velmi bolestivé, recidivující. Hojení vředů komplikují přidružená celková onemocnění, užívání imunosupresivní léčby, špatně zvolená lokální léčba a špatná hygiena. Při léčbě pacientů s chronickými ranami, kteří užívají antikoagulancia, je nutné si uvědomit, že fáze hojení ran ovlivňují antikoagulační léky. U pacienta, který tyto léky neužívá a dojde ke vzniku rány, je normální reakce těla na ránu uvolnění adenosin-5-difosfátu (ADP), následované shlukováním krevních destiček a začátkem trombózy. Antikoagulační léky však zabraňují tvorbě sraženin a vedou k rozvoji těžko se hojící rány.

Warfarin je lék, který prokazatelně zachraňuje život. Blokuje koagulační kaskádu i protein C, který sraženiny rozpouští. Je indikován k prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie například po náhradě srdeční chlopně. V prvních dnech léčby se kombinuje s jiným lékem na ředění krve (nízkomolekulární heparin), aby se zabránilo vzniku kožních nekróz.

U pacientky s bércovými vředy (následující kazuistika), užívající warfarin, nikdo nekontroloval INR několik měsíců. Zvýšená odpověď na warfarin je u horečnatého stavu, při malabsorpci, užívání léků na bolest (salicyláty, ibuprofen, piroxikam) i antibiotik (doxycyklin, kotrimoxazol, některé makrolidy, sulfonamidy, metronidazol), které se pacientům s chronickou ránou nasazují.

Z toho plyne vysoké riziko krvácení, sekundární anemie, je nutné dodržování stravovacího režimu. Nejdůležitější je compliance pacienta. Pacient, který si warfarin sám vysazuje a opět nasazuje, se vystavuje v rámci hojení chronické rány komplikaci – v důsledku tlumení proteinu C může dojít paradoxně k zvýšenému srážení krve, vzniku drobných krevních sraženin v kožních cévách a následně k poruše okysličení části kůže. Klinicky je kůže zarudlá, bolestivá, mohou vznikat další ulcerace.  Nejzávažnější komplikací je vznik kožní nekrózy. Proto je vhodné u pacientů s chronickou ranou zvážit nasazení přímého či jiného antikoagulancia, kdy tyto komplikace hojení ulcerací nepozorujeme. To platí samozřejmě u spolupracujícího pacienta.

V ambulanci hojení ran mohu pa­cientovi doporučit sulodexid, konkrétně u žilních ulcerací, posttrombotického syndromu a ischemické choroby dolních končetin. Tento lék výrazně urychluje hojení chronických ran svým účinkem endotel-protektivním, antitrombotickým, reologickým, nejlépe v dávce 4 tobolky na den (2-0-2). Žádné nežádoucí účinky jsem u svých pacientů nepozorovala, ani krvácivé projevy. Sulodexid lze bezpečně kombinovat s dalšími antikoagulancii, podle některých studií i s antagonistou vitaminu K. U mých pacientů s ulceracemi na končetinách se snažím komunikovat s cévním lékařem nebo kardiologem, ne vždy je možné antikoagulační léčbu pacientovi upravit.

Kazuistiky

Pacientka ve věku 55 let, s recidivujícími bércovými vředy, v invalidním důchodu pro těžkou chronickou obstrukční plicní chorobu, čekatelka na transplantaci plic po zahojení žilních ulcerací. V pravidelné medikaci pa­cientka užívá: Prednison 20 mg/den, Detralex, Furon, Lyrica, Kalnormin, Lozap, Trimbow, Ventolin, Controloc, Warfarin 5 mg/den, Doreta, oxygenátor. Opakovaně prodělala žilní trombózu v letech 2007–2015, i přes trvalou antikoagulaci, v anamnéze leidenská mutace V, trombofilie, sledovaná na plicním, kardiologii. Bývalá kuřačka.

S bércovými vředy na LDK se léčila od roku 2007, opakovaně se zahojily. Recidiva nastala v roce 2021, lokálně byla léčena 1,5 roku přípravky Inadine a Ialugen bez efektu. Do mé ordinace přišla v lednu 2023 se dvěma vředy nepravidelného tvaru na levém bérci velikosti 10 × 15 cm s povlakem, silně bolestivé, vředy téměř pokrývaly celou dolní polovinu levého bérce. Hloubka vředů byla místy 1 cm, okolí zarudlé. Opakované cévní vyšetření prokázalo reziduální insuficienci hlubokého systému levé dolní končetiny. Užívala Warfarin 5 mg/den, v anamnéze bylo opakované krvácení L bérce, hladiny INR její praktická lékařka odmítla kontrolovat. Pacientka si lék několikrát sama vysadila a znova začala brát, v závislosti na subjektivních obtížích. Hodnoty INR se v mé ordinaci pohybovaly mezi 8 až 4, proto jsem doporučila dávku snížit. Střídavě užívala 2,5 až 5 mg/den.

Opakovaně docházelo u pacientky ke zhoršení celkového stavu, infekci dýchacích cest, dýchacím obtížím. Současně vznikly nové vředy i na pravém bérci. Podle výsledků stěru z vředu (Staphylococcus aureus, Klebsiela sp., Serratia marcescens) byla pacientka léčena perorálními antibiotiky – Klaritromycin po dobu 14 dnů. Opakovaně se vyskytovala masivní rezistence na antibiotika. To byl důvod, proč jsem provedla sonikaci keramického mikroporézního krytí ­Cerdak. Je to metoda citlivější oproti klasickému stěru z rány, díky které naprosto přesně zjistíme druh patogenů v ráně a přesný výsledek citlivosti na antibiotika za pomoci ultrazvuku. Pacientka užívala perorálně penicilin po dobu 14 dnů. ­Lokálně vředy oplachovala roztokem NAWAlution, aplikovala Exufiber Ag, biokeramické krytí Cerdak, antibiotické masti a čisticí masti. Dočasné zlepšení přinesl Cutimed sorbact gel a biokeramické krytí, které nejlépe rány čistilo, došlo ke zmenšení vředů a granulaci, vyplnění spodiny vředů.

V květnu 2023 začala pacientka chodit do hyperbarické komory, došlo ke zlepšení ulcerací, ale z důvodu dýchacích obtíží se musela léčba ukončit. Pro post­trombotický syndrom jsem pacientce doporučila sulodexid (Vessel Due F) v dávce 4 tobolky denně. Na podzim 2023 byla pacientka hospitalizovaná na interně pro septický šok, sulodexid byl nahrazený dočasně fraxiparinem v kombinaci s warfarinem. Sulodexid začala užívat opět v lednu 2024. Po domluvě s cévním lékařem jsme v únoru 2024 vyměnili Warfarin za rivaroxaban ­(Xarelto). Již během 14 dnů došlo ke zlepšování stavu, větší toleranci lokálního krytí, zmenšení vředů, vyplnění spodiny defektů a menší bolestivosti. V léčbě dosud pokračujeme. Pacientka užívá Vessel Due F v dávkování 2-0-2, Xarelto 20 mg/den, Prednison 20 mg/den, Ventolin, Controloc, Trombow, ­Detralex 2 tbl./den, na bolest Tramal gtt. Stav pacientky výrazně ovlivnila úprava celkové léčby.

Ve druhé kazuistice je představen muž, ročník 1949, po prodělané plicní embolii užíval Warfarin, jinak zdráv. Opakovaně prodělal erysipel levého bérce. Při posledním erysipelu byl léčen penicilinem a kyselinou klavulanovou (Amoksiklav) 1 g po dobu 14 dnů. Na levém bérci se během léčby vytvořilo velké množství menších vředů, stav se zhoršoval. Pacient dostal na chirurgii Betadine mast a byla mu doporučena chirurgická léčba vředů. Pacient z chirurgie utekl. U nás mu byl proveden stěr, kde se prokázala pouze Pseudomonas aeruginosa. V době zahájení léčby měl pacient na levém bérci 26 venózních vředů, největší velikosti 2,5 cm, se žlutě povleklou spodinou. Pacientovi jsem nasadila sulodexid (Vessel Due F) v dávce 2-0-2 tobolky na den. Zároveň jsem požádala kardiologa o výměnu antagonisty vitaminu K (Warfarinu) za jinou antikoagulační léčbu, byl mu nasazen apixaban (Eliquis). K celkové léčbě jsem přidala hesperidin diosmin (Detralex) v dávce 2 tbl./den.

V lokální terapii jsme použili oplachový roztok NAWAlution, biokeramické krytí Cerdak, na kůži v okolí vředů krém Hyalo4 plus s kyselinou hyaluronovou a stříbrným sulfadiazinem. Pacient si nohy denně převazoval, nosil kompresivní obvaz.

Během 6 týdnů léčby se pacientovi všechny vředy uzavřely, pouze přetrvával tuhý otok bérce. Podle výsledku cévního vyšetření měl pacient těžký tibiální reflux, proto byl odeslaný na cévní chirurgii v Praze. Cévní chirurgický výkon bude prevencí recidivy ulcerací na bérci. Rychlé zahojení vředů na bérci ovlivnila úprava antikoagulační léčby, léčba sulodexidem, vhodně zvolené lokální krytí a důsledná komprese.

Diskuse

Z mých zkušeností warfarin negativně ovlivňuje hojení ulcerací, léčba bývá zdlouhavá a finančně nákladná, pacienty velmi obtěžuje. Účinek warfarinu kolísá a je nutné pravidelné monitorování INR. U pacientů jsou častá krvácení z ulcerací, hematomy na končetinách a jiné krvácivé projevy, které vedou k sekundární anemii. Warfarin může indukovat vznik kožní nekrózy (komplikované akutním selháním ledvin), zejména u lidí s trombofilní anamnézou. Predisponujícím faktorem je onemocnění jater, obezita, nedostatek proteinu C, S, faktoru V Leiden, antitrombinu III, přítomnost antifosfolipidových protilátek, perime­nopauzální věk. Warfarinem indukovaná kožní nekróza může být zaměněna za akutní arteriální trombózu, purpuru fulminans, kožní projevy autoimunitních chorob, nekrotizující fasciitidu. Proto se na tento život ohrožující stav musí myslet.

Negativní dopad na hojení ran u pa­cientů užívajících warfarin má i nedodržování doporučené diety, špatná compliance, vysazování léku pacientem, riziko vzniku krevních sraženin v drobných cévách kůže a špatné okysličení tkáně, což zhoršuje hojení ulcerací.

Sulodexid výrazně urychluje hojení ulcerací žilní etiologie v dávce 4 tobolky na den (2-0-2). Ovlivňuje léčbu několika mechanismy – má profibrinolytické působení, antitrombotický účinek, snižuje tvorbu trombů a nadměrnou hladinu fibrinogenu. Má endotel-protektivní účinek, výborný bezpečnostní profil a riziko krvácivých komplikací je minimální. Sulodexid lze kombinovat s jinými antikoagulancii, nedochází ke zvýšení krvácivých projevů. I zde je však nutná opatrnost u rizikových skupin pacientů.

Závěr

Hojení ulcerací na bércích u polymorbidních pacientů vyžaduje komplexní multioborový přístup. U pacientů je potřeba zvážit negativní dopad některých léků na hojení ran, ke kterým antagonista vitaminu K nepochybně patří. V současné době je mimo jiné indikován u léčby a prevence žilní trombózy a plicní embolie a prevence tromboembolických komplikací. Při léčbě ulcerací warfarinem je riziko krvácení vysoké a hojení je zdlouhavé a nákladné. U pacientů s bércovými vředy, opakovanými krvácivými projevy, u nespolupracujících pacientů a ve velmi vysokém věku je vhodné zvážit nasazení jiného antikoagulancia. Sulodexid výrazně urychluje hojení ulcerací, působí protektivně a reparačně na cévní endotel, lze ho kombinovat s jinou antikoagulační léčbou, má dobrý bezpečnostní profil a riziko krvácivých projevů je minimální.