Maligní melanom, i přes moderní léčbu stále obávaná diagnóza

Souhrn

Melanom, jakožto zhoubný nádor s velmi vysokou mortalitou a opožděným metastazováním do jakéhokoliv vnitřního orgánu, je nejen v rámci dermatologie, ale všeobecně napříč medicínskými obory jednou z nejzávažnějších diagnóz. Jedná se o nádor vznikající nádorovou proliferací melanocytů, ve většině případů s primárním lokusem na kůži, může se však primárně objevovat také ve strukturách oka, na sliznicích či meningeálních strukturách. V případě melanomu je prevence zásadní, neboť časná stadia melanomu jsou chirurgicky řešitelná, v současnosti však máme k dispozici i léčbu v případě metastatického postižení.

Přestože melanom tvoří přibližně pouze 4 % všech kožních nádorů, incidence v dlouhodobém časovém trendu výrazně narůstá, pouze v posledních letech pozorujeme lehké zpomalení růstu a náznak stabilizace. V roce 2018 byla incidence 24,7 na 100 tis. osob, s lehce ­vyšším zastoupením mužů oproti ženám (1,2 : 1) a převahou osob ve věku 60–79 let. Mortalita téhož roku pro toto onemocnění byla 3,9 na 100 tisíc osob. Existují rozdíly v anatomické distribuci u jednotlivých pohlaví, zatímco u žen jsou nejčastější lokalizací dolní končetiny, u mužů je to trup. U pediatrických pacientů do 14 let věku je tato diagnóza velmi vzácná.

Etiopatogeneze

Melanom vychází z melanocytů, neuroektodermálních buněk, které pocházejí z neurální lišty a během intrauterinního vývoje jedince migrují do epidermis, uveálního traktu, meningeálních struktur a sliznic, což také stanovuje potenciální lokality, kde se primárně může melanom vyvinout. V roce 1857 byl popsán případ familiárního melanomu, dnes zastupuje zhruba 10 % všech melanomů.

Značný význam v rozvoji melanomu má také schopnost buněk opravit chromosomální aberace – viz některé genetické mutace. Etiopatogeneze melanomu zahrnuje časté detekce mutací tumor-supresorového genu TP53, KIT, NRAS, BRAF mutací, včetně delecí v oblasti chromosomu 9p21.

 

 

Tab. 1 – Fitzpatrickova škála

Fototyp	Skóre*	Charakteristika
Typ I	0–6	Bledá pleť, pihy, blond nebo zrzavé vlasy, modré oči. Velmi citlivá na slunce. Vždy se spálí, nikdy se neopálí.
Typ II	7–13	Světlá pleť, blond nebo zrzavé vlasy, modré, zelené nebo hnědé oči. Velmi citlivá na slunce. Obvykle se spálí, opálí se minimálně.
Typ III	14–20	Krémově světlá pleť, jakákoliv barva vlasů a očí, běžný typ. Pleť citlivá na slunce. Někdy se mírné spálí, opaluje se stejnoměrně.
Typ IV	21–27	Mírně hnědá pleť, typický je středomořský olivový tón pokožky. Zřídka se spálí, opaluje se dobře.
Typ V	28–34	Tmavě hnědá pleť, typy pleti obyvatel Středního východu nebo latinskoameričtí obyvatelé. Velmi zřídka se spálí, opaluje se velmi snadno.
Typ VI	35	Hluboce pigmentovaná tmavě hnědá až černá pleť. Nikdy se nespálí, opaluje se velmi snadno.

Fitzpatrickova škála je numerická klasifikace barvy pleti stanovená v roce 1975 Thomasem B. Fitzpatrickem, dermatologem na Harvardu. Pomáhá odhadnout reakci různých typů pleti na ultrafialové (UV) záření.
*Uvedené skóre vyjadřuje vztah ke 36 kategoriím starší von Luschanovy stupnice.

 

UV záření

Pravděpodobnost vzniku je ovlivněna zejména genotypem a fenotypem jedince a působením rizikových faktorů. Dosud jediným prokázaným a signifikantním rizikovým faktorem pro vznik melanomu je UV záření, avšak melanom se může vyvinout i v nesolárních oblastech, například velmi obávaný akrolentiginózní melanom na periferních částech těla (plosky apod.). U bílé rasy je zejména rizikové intenzivní (zvláště opakované) spálení sluncem spíše než pravidelná expozice. Některé odhady uvádí, že děti, které se do 12 let věku vícekrát spálily, mají až 3,6krát vyšší riziko pro vznik melanomu. Pacienti s fototypem I podle Fitzpatrickovy škály (Tab. 1), tedy pacienti, kteří se na slunci vždy spálí a nositelé mívají bledou pleť, blond či zrzavé vlasy, modré oči a pihy, jsou všeobecně nejvíce ohroženi škodlivými dopady UV expozicí.

 

Pigmentové névy

Vybrané pigmentové névy, jako dys­plastické a kongenitální névy, jsou považovány za rizikové pro vznik melanomu. Maligní melanom vzniká v dříve existujícím nezhoubném névu pouze zhruba v jedné třetině případů, ve zbylých dvou třetinách vzniká pravděpodobně de novo. Dále je vyšší riziko vzniku melanomu u osob s vyšším počtem běžných melanocytových névů (minimálně nad 100) či s přítomností atypických melanocytárních lézí (minimálně nad 5). Velmi rozšířenou fámou mezi laickou, ale i odbornou veřejností je tvrzení, že mechanická traumatizace jakéhokoliv benigního projevu je rizikovým faktorem pro vznik maligního melanomu, a to zejména v případě nekompletní chirurgické excize, avšak opak zůstává pravdou.

 

Imunosuprese

Snížená imunokompetence jedince je spojená s vyšším rizikem vzniku maligního melanomu, ať už v rámci hematoonkologických příčin, u HIV pozitivních pacientů, pacientů po transplantacích orgánů apod. V rámci klinické praxe je tedy vhodné imunosuprimované pa­cienty odesílat k pravidelným dermatoskopickým kontrolám.

Klinický obraz

Klinický obraz kopíruje histologickou povahu, v současnosti rozeznáváme čtyři základní a zároveň nejčastější typy tohoto nádoru a dále rozlišujeme méně časté formy.

 

Superficiálně se šířící melanom (SSM)

Na kůži se prezentuje jako postupně rostoucí hnědá makula až plak s velikostí zpravidla nad 6 mm v průměru a s ostrými okraji. Velmi často se objevuje s heterogenní pigmentací, v rámci regrese se mnohdy zbarvují okrsky do šedomodré a bílé. Pokud dojde k elevaci léze a vzniku nodulu, jedná se o známku vertikální fáze růstu s přechodem do sekundárně nodulárního superficiálně se šířícího melanomu (Obr. 1).

 

Nodulární melanom

Jedná se o nádor, který roste vždy vertikálně, proto se také klinicky objevuje jako velmi rychle rostoucí hnědý, hnědočerný, ale i růžovočervený uzel, jehož povrch může být hladký či s ulceracemi (Obr. 2).

Lentigo maligna melanoma

Tato forma se vyskytuje velmi často v solární lokalizaci u osob vyššího věku. Jedná se obvykle o heterogenní pigmentovanou, nepřesně ohraničenou hnědou makulu. Vzniká v terénu melanosis praecancerosa circumsripta Dubreuilh, respektive melanoma in situ v solárně exponovaných oblastech. Obdobně jako u SSM při vertikální fázi růstu dochází k elevaci léze (Obr. 3).

Akrolentiginózní melanom

Jak název napovídá, jedná se o melanom v akrální lokalizaci, nejčastěji na dlaních, ploskách či subungválně. Klinicky je patrný jako pigmentovaná, nepravidelně ohraničená makula či plak, přecházející časem v plastický nodulus. V diferenciální diagnostice je potřeba rozlišit u subungválního melanomu zejména subungvální hemoragie či onychomykózu. Velmi elegantní metodou pro rozlišení subungválního hematomu a melanomu je u melanomu přítomnost Hutchinsonova znamení, tedy přechodu pigmentace na přilehlý nehtový val, a zároveň neodrůstání projevu spolu s nehtem, které můžeme pozorovat u subungvální hemoragie (Obr. 4).

Jak již bylo zmíněno, melanom se může též objevovat na sliznicích ve formě slizničního melanomu, dále může postihnout oči – uveální a konjunktivální melanom, desmosplastický melanom atd.

Vyšetření a diagnostika

Včasné a správné určení diagnózy melanomu je kruciální pro možnost léčebného ovlivnění a prognózu. Pro maximální výtěžnost vyšetření by mělo probíhat vždy u pacienta, který je plně svlečen.

Algoritmy

Pro určení, zdali by se mohlo jednat o maligní lézi, nám mohou pomoci nejrůznější algoritmy. Jedním z nejrozšířenějších algoritmů zůstává ABCDE kritérium (Asymmetry = asymetrie projevu, Border = ohraničení, Color = barevná pestrost, Diameter/Difference = průměr nad 6 mm/znaménko odlišné od ostatních, Evolution = změna v čase), melanom by měl splňovat alespoň tři a více kritérií. Dále velmi často využívanou metodou je hledání tzv. ošklivého káčátka (= ugly duckling sign), tedy zaměření na pigmentové léze, které se svou velikostí, zbarvením či dalšími vlastnostmi výrazně odlišují od ostatních projevů.

Dermatoskopie

Správné vyšetření by mělo být provedeno dermatologem, který má k vyšetření možnost využít dermatoskopu, ať už ručního, či digitálního. Dermatoskop je speciálně upravená osvětlená lupa, která napomáhá v diferenciální rozvaze u pigmentovaných i nepigmentovaných kožních lézí. V případě využití digitálního dermatoskopu je možné pozorovat dynamickou změnu lézí v čase, a tím se i snižuje množství zbytečných chirurgických excizí. Poslední dobou je taktéž pacienty velmi oblíbený celotělový skener, který umožňuje sledování velkého množství lézí, bohužel však se takto tato metoda zároveň stává časově náročnější pro provádějícího lékaře (Obr. 5).

Léčba melanomu

R0 excize a co dál

V případě podezření na možnost přítomnosti maligního melanomu je pacient odeslán k totální excizi projevu (R0 excize). Tato excize by měla být s co možná nejmenším lemem, protože při výraznějším lemu by mohlo dojít ke změně lymfatické drenáže, a tedy i ke změně sentinelové uzliny a oblasti prvních metastáz. Doba mezi provedením excize (R0 excize) od stanovení podezření na melanom by neměla být delší než 30 dní.

Po excizi je vzorek odeslán k histopatologickému rozboru, kde v případě potvrzení diagnózy melanomu by měl závěr obsahovat všechna kritéria požadovaná 8. vydáním AJCC z roku 2017. Nejdůležitějším údajem histopatologického vyšetření je stanovení hodnoty Breslow, tedy tloušťka tumoru v milimetrech měřená od horní hranice stratum granulosum po nejhlubší bod invaze tumoru. Součástí histopatologické verifikace je též užití imunohistochemických metod a určení přítomnosti některých typů mutací.

Pokud je hodnota Breslow větší než 1 mm, je nutná též biopsie sentinelové uzliny. Dále je nutné provést základní onkoscreening k určení přítomnosti metastáz ve smyslu zobrazovacích metod, jako je sonografie uzlin a břicha, rtg S+P, CT, MR, PET/CT, volba zobrazovací metody je stanovena individuálně podle rozsahu nádorového onemocnění a celkového stavu pacienta.

Následujícím krokem je reexcize původního lokusu s ochranným lemem od 0,5 cm do 2 cm, podle hodnoty Breslow (více viz Tab. 2). Reexcize a excize sentinelové uzliny byla měla být provedena do 100 dní od bioptické excize (R0 excize), protože tato lhůta nemá signifikantní dopad na míru pozitivity sentinelové uzliny, na přežití bez rekurence onemocnění (recurrence-free survival) a celkové přežívání (overall survival).

Elektivní (profylaktická) lymfadenektomie není u melanomu doporučována.

 

 

Tab. 2 – Doporučená šíře bezpečnostních lemů ve vztahu k tloušťce nádoru, resp. k Breslow skóre

Breslow skóre (mm)	Bezpečnostní lem (cm)
MM in situ	0,5
≤ 1,0	1
1,0–2,0	1–2
≥ 2,0	2

 

Cílená léčba maligního melanomu

Pro léčbu maligního melanomu byl rozhodující objev biologické a další cílené léčby. Mezi biologika řadíme v této indikaci preparáty Yervoy, Opdivo, Keytruda a fixní kombinaci Opdualag, mezi malé molekuly cílené léčby dvojice preparátů s inhibicí proteinových molekul BRAF a MEK (Zelboraf-Cotellic, Tafinlar-Mekinist, Braftovi-Mektovi).

Imunitní T-lymfocyty (T-buňky) mohou přímo usmrtit nádorovou buňku, na jejíž povrchovou strukturu (antigen) se naváží. T-lymfocyt má na svém povrchu receptory (antigeny), které regulují jeho činnost. Tyto antigeny se proto též nazývají kontrolní body (anglicky checkpoint) imunitní reakce.

• Yervoy (ipilimumab) [Bristol-Myers Squibb] – klíčovým regulátorem je antigen CTLA-4, který svojí aktivitou inaktivuje T-lymfocyt. Ipilimumab se váže na antigen CTLA-4 a tím brání inakti- vaci T-lymfocytu. Tímto mechanismem účinku se ipilimumab řadí k imunoonkologickým lékům, k regulátorům kontrolního bodu.
• Opdivo (nivolumab) [Bristol-Myers Squibb] a Keytruda (pembrolizumab) [Merck Sharp & Dohme] – klíčovým regulátorem je antigen receptoru programované smrti-1 PD-1, který svojí aktivitou inaktivuje T-lymfocyt. Nivolumab a pembrolizumab se vážou na receptor PD-1 na T-lymfocytu, tím znemožňují jeho vazbu s PD-L1/PD-L2, T-lymfocyt zůstává aktivní a může zničit nádorovou buňku.
• Opdualag (nivolumab/relatlimab) [Bristol-Myers Squibb] – fixní kombinovaná léčba mela- nomu. Obsahuje nivolumab, blokující protilátku receptoru programované smrti-1 (PD-1), a relatlimab , blokující protilátku genu-3 aktivace lymfocytů (LAG-3). Je indikován k léčbě první linie pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých a dospí- vajících od 12 let s expresí PD-L1 na nádorových buňkách < 1 %. U přípravku Opdualag není zatím stanovena úhrada.

Inhibitory BRAF a MEK

BRAF (vyslovuje se bee-raff) a MEK jsou proteinové molekuly, které jsou důležité při regulaci buněčného růstu. Mutace BRAF V600E a V600K signalizují buňkám abnormální růst a nekont- rolované dělení. Tyto buňky se mohou stát melanomovým nádorem. Asi polovina všech mela- nomů má mutaci BRAF. MEK přijímá signály z BRAF a dalších molekul v buňce. Kombinace cíle- ných terapií proti BRAF a MEK léčí pokročilý melanom účinněji než jednotlivé léky a zároveň přináší méně závažné vedlejší účinky.

• Zelboraf (vemurafenib) a Cotellic (cobimetinib) [Roche] jsou kombinovanou terapií. Vemu- rafenib blokuje signální dráhu molekuly BRAF s mutací V600E. Cobimetinib blokuje signalizaci z molekuly BRAF s mutací V600E nebo V600K prostřednictvím molekuly MEK. Léčba je indiko- vaná pro stadium III, které je neresekovatelné (nelze jej zcela odstranit chirurgicky), a sta- dium IV, také známé jako metastatické (melanomové buňky, které se rozšířily do orgánů a dalších částí těla). Tato kombinovaná terapie funguje pouze u pacientů, jejichž melanom byl pozitivně testován na mutaci BRAF V600E nebo V600K.
• Tafinlar (dabrafenib) a Mekinist (trametinib) [Novartis] jsou kombinovanou terapií inhibitoru BRAF dabrafenibu a inhibitoru MEK trametinibu. Tyto přípravky jsou indikovány k terapii paci- entů s neresekabilním nebo metastatickým melanomem s mutacemi BRAF V600E nebo V600K zjištěnými testem schváleným FDA a k adjuvantní léčbě pacientů s melanomem s mutacemi BRAF V600E nebo V600K, zjištěnými testem schváleným FDA, a postižením lymfatických uzlin po kompletní resekci.
• Braftovi (enkorafenib) a Mektovi (binimetinib) [Pfizer] jsou kombinovanou terapií inhibitoru BRAF enkorafenibu a inhibitoru MEK binimetinibu. Tyto přípravky jsou indikovány pro terapii pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací BRAF V600E nebo V600K, jak bylo zjištěno testem schváleným FDA.

 

 

Následná terapie

Terapie metastazujícího maligního melanomu je v České republice řízena cestou dermatologie či onkologie, podle zvyklostí jednotlivých pracovišť. Velmi výhodné je multioborové řešení v rámci melanomových komisí, které jsou ustanoveny u každého klinického pracoviště (Praha – FN Bulovka, FNKV, Motol, VFN, dále Ústí nad Labem, Plzeň, České Budějovice, Hradec Králové, Brno, Olomouc, Ostrava).

Kromě základní metody chirurgické excize, která má stále nenahraditelné místo jak v terapeutické, tak paliativní péči, je možné taktéž využití imunoterapie či cílené terapie, a to zejména u vysoce rizikových melanomů, ale i v případě pouhé pozitivity sentinelové uzliny.

Léky užívanými v systémové terapii u mutací BRAF-V600 jsou kombinace inhibitorů BRAF a MEK nebo inhibitory kontrolních bodů. U pacientů s pokročilými inoperabilními či metastazujícími melanomy by měla být zahájena terapie anti-PD-1 monoklonálními protilátkami (nivolumab, pembrolizumab), a to nezávisle na přítomnosti mutace BRAF-V600.

Adjuvantní terapie

Adjuvantní terapie by měla být nabídnuta pacientům s melanomem ve stadiu IIIA–D. V případě přítomnosti mutace BRAF-V600E či V600K je nabízena adjuvantní léčba inhibitory BRAF a MEK. Pokud ani jedna z výše popsaných mutací není potvrzena, může být nabídnut preparát s anti-PD-1 protilátkou.

Další léčebné modality

Chirurgická léčba a léčba moderními preparáty může být doplněna kryodestrukcí exotických kožních metastáz, elektrokauterizací, aplikací difencypronu či imiquimodu a dále radioterapií. V případě současného užití radioterapie s imunoterapií se může rozvinout abskopální efekt, tj. navození regrese i vzdálených metastáz, které nebyly ozařovány, což je pravděpodobně dáno stimulací antigen prezentujících buněk uvolněnými antigeny z rozpadajících se nádorových buněk.

Případná radioterapie je nedílnou součástí léčby metastáz v mozku. U izolovaných jaterních metastáz je užívána chirurgická léčba, transarteriální chemoembolizace či radiofrekvenční ablace.

 

Slizniční melanomy

Počáteční diagnostika a terapeutický algoritmus jsou analogické k doporučením pro kožní melanom, ale do léčby musí být nutně zahrnut i odborník pro příslušnou anatomickou oblast. U pokročilých inoperabilních či metastazujících slizničních melanomů zahrnuje léčba opět kombinaci inhibitorů BRAF a MEK či imunoterapii PD-1. V přítomnosti mutace BRAF V600 je léčba shodná jako u kožního melanomu.

 

Prognóza

Nejdůležitějším prognostickým faktorem stále zůstává hodnota Breslow. Pro představu u hodnoty Breslow pod 1 mm je desetileté přežití 93–99 %, u hodnoty Breslow nad 4 mm je hodnota přežití i při adekvátní léčbě 15–39 %. Mezi další sledované prognostické faktory spadá přítomnost ulcerace, počet mitóz, přítomnost lymfogenní či angiogenní invaze. Dále přítomnost metastáz a mutací BRAF, případně dalších faktorů. Lepší prognóza je obecně u melanomů lokalizovaných na končetinách než na trupu. Jsou zde také rozdíly podle pohlaví ve prospěch žen, což je ovšem spíše dáno časnější diagnostikou. Jako u všech onemocnění hraje také významnou roli věk nemocného.

 

Dispenzarizace

Pacienti s diagnostikovaným melanomem by měli být odesláni do specializovaných dermatologických center. Nejdůležitější je dispenzarizace v prvních pěti letech, kdy je jednak snaha o včasné rozpoznání recidivy onemocnění a záchyt metastáz, ale také vyhledávání dalšího primárního melanomu, neboť lidé s již jednou zachyceným melanomem mají až 9× častěji diagnostikován další primární melanom. Doba mezi jednotlivými kontrolami je od tří měsíců po jeden rok v závislosti na přítomnosti metastáz a době uplynulé od primárního stanovení diagnózy melanomu. Při kontrolách se také pacientům doplňují zobrazovací metody a laboratorní vyšetření, včetně stanovení hladiny laktátdehydrogenázy.

Nutné je rovněž pamatovat na dispenzarizaci osob, které mají vyšší riziko vzniku melanomu, jako je tomu například u imunokompromitovaných osob (viz Etiopatogeneze).

 

Prevence, prevence a ještě jednou prevence!

Nejdůležitějším preventivním opatřením zůstává fotoprotekce, a to jak mechanická, tak užívání opalovacích krémů.

Další nezastupitelná prevence souvisí s včasným detekováním diagnózy melanomu při preventivních dermatoskopických kontrolách a všeobecná edukace populace o této problematice.

 

Závěr

Maligní melanom stále zůstává velmi obávanou diagnózou, avšak díky novým léčebným modalitám, zejména v adjuvantní terapii, se výrazně zlepšilo přežívání pacientů v horizontu pěti let. Nejdůležitějším faktorem pro omezení vzniku melanomu a eventuální následnou prognózu onemocnění je stále prevence, a to jak ochrana před slunečním zářením, tak brzká diagnostika v rámci preventivních a diagnostických dermatoskopických vyšetření, kam by rizikoví pacienti měli být odesíláni praktickými lékaři.