Nové registrace při Evropské lékové agentuře

Souhrn

V uplynulých pozdně jarních a letních měsících Výbor pro humánní léčivé přípravky vydal řadu kladných stanovisek zahrnujících kupříkladu novou mRNA vakcínu proti respiračním syncytiálním virům (mResvia®), živou atenuovanou nosní vakcínu proti chřipce (Fluenz®) či živou vakcínu proti chikungunya viru (Ixchiq®). Poměrně bohaté je jako obvykle portfolio léčiv určených k léčbě onkologických onemocnění.

V  předloženém textu se zaměřuji na horké novinky z oblasti hematologie, hepatologie a hypertenze.

Novinky v hematologii

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) v dubnu letošního roku doporučil udělit rozhodnutí o registraci přípravku Altuvoct® (efanesoctocog alfa) pro léčbu a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A, vzácnou dědičnou poruchou krvácivosti způsobenou nedostatkem faktoru VIII.

V hlavní studii, do které bylo zařazeno 159 pacientů ve věku 12 let a starších s těžkou hemofilií A, dostávalo 133 pa­cientů 1× týdně injekci efanesoctocogu alfa k prevenci krvácení (profylaxi). Po 52 týdnech léčby měli pacienti v průměru kolem 0,70 krvácivých epizod ročně. U 77 pacientů byly k dispozici údaje o předchozí léčbě; v této skupině byl průměrný počet krvácivých epizod 0,69 u efanesoctocogu alfa ve srovnání s přibližně 3 u předchozích léčebných postupů. Během studie byla většina krvácivých epizod úspěšně léčena jedinou injekcí přípravku.¹ Rovněž ve studii, do které bylo zařazeno 74 dětí mladších 12 let s hemofilií A, přinesla léčba přípravkem podobné výsledky jako u starších pacientů.²

Dotčený léčivý přípravek je k dispozici ve formě prášku, jenž po vmíchání do roztoku je aplikován intravenózně po dobu 1 až 10 minut. V profylaxi se podává 1× týdně; k léčbě aktivního krvácení je pacientovi nejprve podána jedna injekce přípravku, po níž v případě potřeby následují další injekce každé 2 až 3 dny.

Inovaci zaznamenala též léčba hemofilie B, a to v podobě nové genové léčby pomocí látky fidanacogen elaparvovec (Durveqtix®) registrované prostřednictvím programu prioritních léčivých přípravků (PRIME) agentury EMA, který poskytuje včasnou a posílenou vědeckou a regulační podporu slibným léčivým přípravkům s potenciálem řešit neuspokojené léčebné potřeby. Tato léčba je určena pro nemocné se středně závažnou až závažnou formou hemofilie B u dospělých, kteří nemají inhibitory faktoru  IX (autoprotilátky produkované imunitním systémem proti substitučním léčivým přípravkům s faktorem IX) a kteří nemají detekovatelné protilátky proti variantnímu adeno-asociovanému viru sérotypu Rh74 (AAVRh74var).

Doporučení je založeno na výsledcích jednoramenné, otevřené studie fáze III u 45 dospělých pacientů mužského
pohlaví se středně těžkou nebo těžkou hemofilií B, kteří měli negativní test
na neutralizační protilátky proti AA VRh74var. Výsledky ukazují, že tato léčba podstatně snižuje frekvenci krvácení ve srovnání se standardní péčí. Roční četnost krvácení byla 1,44 pro
fidanacogen elaparvovec oproti 4,50 pro profylaktickou léčbu. V průběhu studie zůstalo 60 % pacientů bez krvácivé příhody v individuálním období sledování (v rozmezí od dvou do čtyř let) ve srovnání s 29 % pacientů, kteří dostávali rutinní profylaktickou léčbu během zaváděcího období. Spotřeba profylaktického faktoru IX po léčbě poklesla o 92,4 %. Nejčastějším vedlejším účinkem je zvýšení hladin jaterních enzymů (transamináz). Tento stav lze léčit kortikosteroidy.³

Následující měsíc vydala EMA obdobné stanovisko pro přípravek Adzynma* (rA DAMTS13), jenž je  určen jako enzymatická substituční terapie k léčbě dětí a dospělých pacientů s vrozenou trombotickou trombocytopenickou purpurou (TT) způsobenou mutacemi v genu ADAMTS13. Pacienti s tímto onemocněním trpí akutními epizodami, při kterých vzniká trombóza v malých krevních cévách kdekoliv v těle. Zvýšená srážlivost má za následek trombocytopenii, což zvyšuje riziko krvácení. Malá podkožní krvácení jsou charakterizována fialovými skvrnami (purpurou); příznačný je též obraz hemolytické anemie s příznaky zahrnujícími únavu, slabost a dušnost. Podaný rekombinantní enzym rADAMTS13
vykrývá přítomný deficit a navozuje
degradaci von Willebrandova faktoru, a zásadně tak zlepšuje klinický obraz onemocnění.⁴

Pro prevenci epizod TTP se podává 1×  týdně nebo každé dva týdny. Pro léčbu akutních epizod TTP (charakterizovaných trombocytopenií a mikroangio­patickou hemolytickou anemií) se podává 1× denně.

Do třetice z této oblasti s kladným stanoviskem CHMP uveďme léčivou látku crovalimab (Piasky®) určenou k léčbě paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH) u osob starších 12 let. Crovalimab je inhibitor C5, jenž se s vysokou afinitou váže k proteinu komplementu C5, inhibuje jeho štěpení na C5a a C5b a zabraňuje tvorbě komplexu membránového útoku (MAC). Touto blokádou tak zabraňuje poškození buněk, zejména erytrocytů, čímž pomáhá zmírnit příznaky onemocnění.

V hlavní studii zahrnující 204 dospělých pacientů s PNH, kteří dříve nebyli léčeni inhibitorem komplementu, byl crovalimab stejně účinný jako ekulizumab při kontrole hemolýzy a snižování potřeby krevních transfuzí. Po 24 týdnech léčby bylo přibližně 79 % pacientů, kterým byla podána tato léčba, schopno dosáhnout kontroly hemolýzy, měřené plazmatickou hladinou laktátdehydrogenázy odrážející stupeň hemolýzy; analogicky u ekulizumabu šlo asi o 79 %. Kromě toho 66 % (88 ze 134) pacientů ve skupině crovalimabu a 68 % (47 ze 69) léčených ekulizumabem nepotřebovalo krevní transfuzi.⁵ Velmi příznivá data účinnosti a bezpečnosti byla zaznamenána též při volbě crovalimabu u osob již dříve léčených inhibitorem komplementu.⁶

První léčebná dávka je podána intravenózně, následuje podkožní aplikace 1×  týdně po dobu prvních 4 týdnů a poté 1× za 4 týdny.

Co nového v hepatologii?

Novinkou letošního léta je léčivá látka elafibranor (Iqirvo®) určená k léčbě primární biliární cholangitidy ve formě per­orálně užívaných tablet, a to v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospělých s nedostatečnou odpovědí na UDCA nebo v monoterapii u pacientů nesnášejících UDCA.

Elafibranor a jeho hlavní aktivní metabolit GFT1007 jsou α/δ agonisté receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu (PPAR). PPAR α/δ jsou považovány za klíčové regulátory homeostázy, zánětu a fibrózy žlučových kyselin. Aktivace PPARα a PPARδ snižuje toxicitu žluči a zlepšuje cholestázu modulací syntézy žlučových kyselin, detoxikace a transportérů. Aktivace PPARα a PPARδ má také protizánětlivé účinky tím, že působí na různé dráhy.

Výhodou uvedené léčby je schopnost snižovat hladiny alkalické fosfatázy a bili­rubinu u dospělých s PBC. Očekává se tedy, že přípravek elafibranor bude mít klinické přínosy, jako je opožděný rozvoj jaterní fibrózy, cirhózy, transplantace jater a úmrtí. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest břicha, průjem, nevolnost a zvracení.⁷

Druhou novinkou je léčivá látka odevixibat (Kayfanda®) určená k léčbě cholestatického svědění u pacientů s Alagilleovým syndromem (ALGS) ve věku 6 měsíců nebo starších. Jde o multisystémové autosomálně dominantní onemocnění se širokou škálou klinických projevů. Klinické projevy jsou variabilní a obvykle zahrnují jaterní (cholestáza, charakterizovaná nedostatkem žlučovodů při jaterní biopsii), srdeční (primárně postihující plicní tepny), kosterní (motýlí obratle), oftalmologické (zadní embryotoxon) a obličejové abnormality.

Odevixibat je perorálně podávaný reverzibilní a selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT), který působí lokálně v distálním ileu. Snižuje zpětné vychytávání žlučových kyselin a zvyšuje clearance žlučových kyselin tlustým střevem. Přínosem odevixibatu jsou jeho klinicky významné účinky na svědění a související poruchy spánku u pacientů s ALGS. Kromě toho odevixibat snižuje koncentraci žlučových kyselin v séru u pacientů s ALGS. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku jsou průjem, bolest břicha, zvracení a zvýšený počet jaterních enzymů.⁸

Inovace v léčbě esenciální či plicní hypertenze

V uplynulém kvartále vydal výbor CHMP svá kladná stanoviska hned pro tři léčivé přípravky určené k léčbě hypertenze.

Aprocitentan (Jeraygo®) působí jako antagonista endotelinových receptorů ET-A i ET-B a je určen k perorálnímu podání u osob s rezistentní hypertenzí. Průkaz účinnosti se zde opírá především o klinickou studii PRECISION čítající 730 osob, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován, přestože užívaly nejméně tři léky k léčbě hypertenze. Po čtyřech týdnech léčby došlo u pacientů užívajících přípravek Jeraygo k průměrnému snížení systolického krevního tlaku vsedě o přibližně 15 mmHg (při použití vysoké nebo nízké dávky přípravku) ve srovnání s průměrným poklesem o přibližně 12 mmHg u pacientů, kteří dostávali placebo.⁹

Zbylá dvě stanoviska se vztahují k léčbě plicní hypertenze (PAH). V prvním případě jde o fixní kombinaci tadalafil/macitentan (Yuvanci®), tedy inhibitoru fosfodiesterázy PDE-5 a antagonisty endotelinových receptorů ET-A i ET-B, určenou pro nemocné, kteří jsou již oběma léčivými látkami léčeni, avšak
separovaně. Nový přístup nicméně
představuje léčivá látka sotatercept (Winrevair®). Tento léčivý přípravek byl podpořen prostřednictvím programu prioritních léčivých přípravků (PRIME).

Sotatercept představuje první možnost léčby inhibitorem signalizace aktivinu (pozn.: v lidském těle se proteiny zvané aktiviny připojují k receptoru zvanému ActRIIA, aby stimulovaly růst buněk, které tvoří krevní cévy – tyto receptory jsou u pacientů s PAH nadměrně aktivní). Sotatercept je kopií ActRIIA, a protože se také váže na aktiviny, brání jim v aktivaci receptoru. Tímto způsobem sotatercept reguluje růst nových buněk krevních cév v plicích, tj. dochází ke snížení zúžení a ztluštění cév, čímž se zlepší příznaky onemocnění.

Léčivý přípravek se podává 1× za 3 týdny jako jednorázová injekce subkutánně. Doporučení k registraci je založeno na výsledcích randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studie, která hodnotila účinnost a bezpečnost sotaterceptu u 323 dospělých s PAH na stabilní léčbě po dobu delší než 90 dnů s terapií PAH (monoterapie nebo kombinovaná terapie).

Výsledky studie ukazují, že u pacientů užívajících sotatercept se výrazně zlepšila zátěžová kapacita měřená podle toho, jak daleko byli schopni ujít během šesti minut na začátku léčby a po 24 tý­dnech.¹⁰