Inhibitory DPP-4 a inkretinová mimetika pro primární péči

Souhrn

Praktičtí lékaři se ve své praxi denně setkávají s diabetiky a diabetes mellitus 2. typu (DM2) dnes již ve velké míře léčí. DM2 se týká takřka 10 % populace (v současné době je evidováno přes jeden milion diabetiků). Z toho asi 20 % je léčeno praktickými lékaři a je v zájmu celého systému zdravotní péče, aby tito lékaři měli přístup k moderní léčbě této nemoci.

Diabetes mellitus 2. typu je charakterizován kombinací poruchy sekrece inzulinu, inzulinovou rezistencí, zvýšenou sekrecí glukagonu a nedostatečným inkretinovým efektem. Zvýšit sekreci inzulinu dokážou preparáty sulfonylurey, inhibitory DPP-4 (inhibitory dipeptidylpeptidázy 4, gliptiny) a GLP-1 agonisté (glucagon-like peptide 1 agonisté – označovaní též jako agonisté receptoru GLP-1, GLP-1 receptoroví agonisté či GLP-1 analoga). Poslední dvě jmenované skupiny patří mezi nejmodernější antidiabetika. Léčba preparáty sulfonylurey je sice levná, ale s rostoucím poznáním se již stává léčbou obsoletní, a je proto namístě, že praktičtí lékaři dostali do rukou preparáty ovlivňující hladiny inkretinových hormonů. Naposledy od října loňského roku i skupinu GLP-1 agonistů.

Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

GLP-1 je jedním ze dvou základních hormonů inkretinového systému. Je produkován střevními buňkami a má velmi krátký poločas (v minutách dojde k rychlé degradaci enzymem dipeptidyl­peptidázou 4). Na periferii je jeho účinek zprostředkován aktivací receptorů pro GLP-1. U DM2 je prokazován defekt jeho tvorby. Výlev GLP-1 mohou aktivovat cukry (především glukóza), mastné kyseliny i proteiny tak, že se vážou na receptory přítomné na apikální membráně enterokrinních L-buněk ve střevě.Prodloužení biologického poločasu GLP-1 se děje buď útlumem jeho degradace cestou inhibitorů DPP-4 (gliptinů), anebo přímou stimulací receptoru peptidovými agonisty (GLP-1 receptoroví agonisté, GLP-1RA), kteří jsou zároveň odolní k degradaci dipeptidylpe­ptidázou 4.

GLP-1 zvyšuje citlivost beta buněk pankreatu k sekrečnímu podnětu, upravuje kvalitu sekrece inzulinu v první fázi sekrece inzulinu (a zde ji zvyšuje) a snižuje sekreci glukagonu. Účinek je prandiální a glukózo-dependentní, tj. neprojeví se při normální nebo snížené glykemii a ustává při poklesu glykemie k normálu. Při léčbě proto nedochází k hypoglykemiím. GLP-1 sám o sobě snižuje chuť k jídlu a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Je prokázán příznivý efekt na proliferaci beta buněk pankreatu a snížení jejich apoptózy. GLP-1 receptory jsou kromě pankreatu přítomny také v mozku a myokardu a přímo v endotelu koronárních tepen. Je tedy fyziologicky nutný pro funkci těchto orgánů.

V mozku je zřejmě GLP-1 systém zodpovědný za regulaci sympatiku a reakcí KV systému in vivo. V srdci GLP-1 ovlivňuje jak vlastní kardiomyocyty, tak i buňky endotelu koronárních tepen. Podání GLP-1 upravuje funkci levé komory po akutním IM a levokomorovou dysfunkci. Zvýšení nitrobuněčného kalcia vede k úpravě kontraktility myokardu.¹

Kromě redukce váhy, množství tuku, inzulinové rezistence, remodelace myokardu a glykemické kontroly s úpravou celkového metabolického stavu dochází po léčbě k významným kardioprotektivním změnám spojeným s účinkem GLP-1.

Kardioprotektivní účinek je nezávislý na ostatních metabolických dopadech a je zprostředkován cestou GLP-1 receptorů. GLP-1 zvyšuje funkční zotavení kardiomyocytu po ischemicko-reperfuzním poškození.

Předpokládá se, že hyperglykemie, zánět a oxidační stres u diabetu se podílejí i na patogenezi kognitivního poklesu. Dipeptidylpeptidáza 4 (DPP-4) je nově identifikovaný adipokin související s těmito rizikovými faktory a existuje představa, že ovlivnění jejích hladin pomocí gliptinů by mohlo zhoršování mentálních schopností příznivě ovlivnit.²

V období patofyziologických změn u metabolického syndromu předcházejícího vzniku DM2 může hypersekrece GLP-1 petrifikovat hyperinzulinemii a s ní spojené metabolické změny.³

Tabulka 1 ukazuje vliv DPP-4 inhibice (ev. GLP-1 agonizace) na jednotlivé oblasti či na některé orgány u diabetu a u metabolického syndromu.⁴

Podle současného algoritmu postupu farmakologické léčby bychom měli přidávat k metforminu hned inhibitor DPP-4 nebo GLP-1 agonistu nebo gliflozin či jejich kombinace. Efekt léčby inhibitory DPP-4 lze spatřovat především v tom, že šetří sekreční kapacitu pankreatu a dlouhodobě přináší schopnost pozitivně ovlivnit lipidový profil, zánětlivou složku nemoci, kvalitu endotelu, zlepšení glomerulární filtrace a snížení rizika mikrovaskulárních komplikací.

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4 inhibitory) – gliptiny

Přehled inhibitorů DPP-4 (DPP-4i) dostupných na trhu uvádí tabulka 2.

Navzdory společnému mechanismu účinku existuje významná heterogenita ve farmakokinetice různých DPP-4i – vykazují rozdíly v poločasu rozpadu, biologické dostupnosti, metabolismu a způsobu vylučování. Některé DPP-4i působí prostřednictvím kompetitivní enzymatické inhibice (sitagliptin a alogliptin), zatímco jiné jsou blokátory substrátových enzymů (saxagliptin a vildagliptin).⁵ DPP-4i se také mohou lišit ve svém ochranném účinku proti mikroangiopatii, zejména pokud jde o nefroprotekci, podle způsobu eliminace: méně než 5 % linagliptinu se vylučuje ledvinami, zatímco všechny ostatní DPP-4i se většinou ledvinami vylučují. Proto vyjma linagliptinu je nutno při porušené funkci ledvin jejich dávky redukovat. Zda se tato odlišná cesta vylučování promítá i do přímého ochranného účinku na funkci ledvin u lidí s diabetem, není v současné době známo. Klinické studie prokázaly určité zlepšení lipidového profilu pomocí terapií založených na DPP-4i. V metaanalýze dostupných studií Monami et al.⁶ uvedli, že léčba DPP-4i je spojena s významným snížením celkového cholesterolu a triglyceridů bez významného ovlivnění HDL.

Vliv gliptinů na kardiovaskulární mortalitu

 Ohledně vlivu gliptinů na KV mortalitu proběhlo několik studií trvajících však poměrně krátkou dobu. Studie TE COS trvající 48 měsíců konstatuje, že léčba sitagliptinem nebyla spojena se změnou dlouhodobé četnosti kardiovaskulárních příhod a je v souladu se zjištěními z krátkodobých výsledných studií jiných inhibitorů DPP-4, včetně saxagliptinu a alogliptinu. Výsledky studie SA VOR-TIMI 53 však ukázaly neočekávaně zvýšený počet hospitalizací pro srdeční selhání ve skupině léčené saxagliptinem (poměr rizika HR = 1,27; 95% CI: 1,07 až 1,51).⁷

Ve studii CARMELINA s linagliptinem u takřka 7000 pacientů s HbA_1c na 60 mmol/mol a s vysokým KV rizikem nebylo dosaženo zlepšení pro KV end­point (MACE 3).⁸

GLP-1 receptoroví agonisté

Účinek GLP-1 receptorových agonistů (GLP-1RA) je zřetelně vyšší než u inhibitorů DPP-4, které pouze prodlouží účinek vlastní sekrece GLP-1. Jejich přehled uvádí tabulka 3.

Účinnost GLP-1RA

Nejúčinnějším v současné době dostupným GLP-1RA je injekční semaglutid v dávce 1 mg 1× týdně, který také z injekčních preparátů tohoto typu nejvíce snižuje tělesnou hmotnost. Antidiabetická účinnost dulaglutidu, liraglutidu a perorálního semaglutidu se zdá být srovnatelná, přičemž snížení tělesné hmotnosti je nejvýraznější při podávání perorálního semaglutidu, mírně nižší při podávání liraglutidu a relativně nejnižší u dulaglutidu. Semaglutid a liraglutid jsou modifikovaná, dlouhodobě působící analoga nativního GLP-1. Přidáním postranního řetězce C16 vážícího albumin je poločas rozpadu liraglutidu 13 až 15 hodin. Poločas rozpadu semaglutidu je 165 hodin, což je výsledkem náhrady aminokyselin (zabraňující degradaci dipeptidylpeptidázy 4) a adice tukové diacidy C18.

Porovnání účinnosti GLP-1 receptorových agonistů s inhibitory DPP-4 

Při porovnávání účinnosti GLP-1RA s DPP-4i jsou kupříkladu odhadované průměrné léčebné rozdíly liraglutidu oproti sitagliptinu ve smyslu snížení HbA_1C  −0,60 % (cca 6 mmol/mol/, 95% CI [ interval spolehlivosti]: −0,77 až −0,43, p < 0,0001) pro 1,8 mg a −0,34 % (cca 3,4 mmol/mol, 95% CI: −0,51 až −0,16, p < 0,0001) pro 1,2 mg liraglutidu. Pokles HbA_1c oproti jiné léčbě nebo pla cebu je však mnohem vyšší a činí 10–15 mmol/mol.⁹ Inhibitory DPP-4 zvyšují koncentrace aktivního GLP-1 dvakrát nebo třikrát oproti koncentracím na začátku, ale odhaduje se, že stimulace aktivity GLP-1 receptoru GLP-1 receptorovým agonistou je několikanásobně vyšší.

Ke zvýšení endogenních koncentrací GLP-1 s použitím inhibitorů DPP-4 dochází hlavně po jídle. Koncentrace aktivního GLP-1 nalačno tedy zůstávají přes noc poměrně nízké, takže snížení plazmatických koncentrací glukózy nalačno u inhibitoru DPP-4 je ve srovnání s GLP-1RA menší. Z tohoto hlediska jsou tedy GLP-1RA jednoznačně účinnější na hladiny glykemií a HbA_1c než DPP-4i a mají další pozitivní dopady dané tím, že dokáží agonizovat i receptory GLP-1 v dalších tkáních. A to v mozku, myokardu, endotelu a pozitivně ovlivňují i hladiny lipidů. Toto vede i k nižší kardiovaskulární (KV) morbiditě a mortalitě.

Vliv GLP-1 receptorových agonistů na kardiovaskulární mortalitu

Studie SUSTAIN-6 ¹⁰ (Tab. 4) doložila, že semaglutid dokáže u diabetiků 2. typu snížit riziko výskytu velkých KV příhod (tříbodové MACE = 3P-MACE), tj. úmrtí z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM) a nefatální cévní mozkové příhody (CMP) o 26 % – při porovnání s placebem byl poměr rizik (HR) 0,74 (95% CI: 0,58–0,95; p < 0,001). Přinesla však rovněž zjištění, že jeho užívání provázelo zvýšení rizika komplikací diabetické retinopatie (krvácení, slepota nebo stav vyžadující intravitreální léčbu či fotokoagulaci sítnice) o 76 % (1,49 vs. 0,86 události/100 pacientů; HR 1,76; 95% CI: 1,11–2,78; p = 0,02). Důvod není znám, ale předpokládá se, že jde o důsledek rychlého poklesu hladiny glukózy.

Ve studii LEADER¹¹ další GLP-1RA liraglutid rovněž snížil riziko 3P-MACE (oproti placebu HR: 0,87; 95% CI: 0,78–0,97; p < 0,001), incidence příhod retinopatie však byla obdobná jako při podávání placeba (0,6 vs. 0,5 události/100 pacientoroků; HR: 1,15; 95% CI: 0,87–1,52; p = 0,33).

Vzhledem k tomu, že GLP-1RA jsou oligopeptidy, byly doposud podávány pouze injekčně, jelikož po perorálním podání by byly následně degradovány pro­teázami. Tento problém se podařilo vyřešit u preparátu Rybelsus, což je sema­glutid chemicky upravený k per­orálnímu podávání. Je vázán na žaludeční sliznici, což brání jeho degradaci. Měl by být podáván pouze nalačno s trochou vody, jídlo a eventuálně další perorální léky by měly následovat nejdříve za 30 minut. Může být užíván nalačno kdykoli během dne nebo i v noci. Jeho účinky jsou podobné jako u ostatních GLP-1RA, včetně pozitivních dopadů na pokles HbA_1c, krevních lipidů a snížení rizika KVO.

Vedlejší účinky GLP-1 agonistů

U GLP-1 agonistů je nutno zvažovat i jejich vedlejší účinky: v říjnu 2023 Sodhi et al.¹² v časopise JAMA informovali o nebezpečných abdominálních komplikacích u některých pacientů s obezitou užívajících agonisty GLP-1.

Skupina užívající GLP-1RA měla oproti referenční skupině 9krát vyšší riziko pankreatitidy, 4krát vyšší riziko střevní obstrukce (ileus), více než 3krát vyšší riziko gastroparézy, která způsobuje paralýzu žaludku. Absolutní rizika ve skupině léčené GLP-1RA však byla přibližně jen 1 % nebo méně za rok užívání GLP-1RA. Semaglutid a liraglutid nebyly spojeny s onemocněním žlučových cest. Tyto léky jsou však zakázány, pokud je v rodině anamnéza medulárního karcinomu thyreoidey.

Etikety léků Wegovy, Saxenda a Zep­bound obsahují varování, aby byla sledována deprese nebo sebevražedné myšlenky, ale jiní agonisté GLP-1 toto varování nemají.

Při podání GLP-1RA lze očekávat zvýšení hladiny thyroxinu o 33 % a rosuvastatinu o 41 %, takže pokud jsou tyto látky medikovány současně, je zapotřebí jejich dávky snížit.

Přes tato upozornění jsou GLP-1RA aktuálně nejúčinnějšími léky pro léčbu DM2 (mimo inzuliny), jsou navíc vysoce profitní pro snížení KV rizika a Rybelsus je nejúčinnějším perorálním antidiabetikem vůbec.

V kombinaci mohou být používány jak s metforminem, tak s thiazolidindiony a glifloziny. Nelze však navzájem kombinovat DPP-4 inhibitory a GLP-1 receptorové agonisty. Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci s preparáty sulfonylurey vzhledem k možnému riziku hypoglykemie.

Preskripční omezení

Preskripční omezení jsou od října 2023 pro všechny GLP-1RA (i DPP-4i) stejná a je možno je ordinovat i praktickými lékaři. Preskripční omezení „P“ zde znamená, že mohou být preskribováni, pokud při použití maximálně tolerovaných dávek metforminu nebo sulfonylurey či thiazolidindionu dojde u pacienta k překročení hranice HbA_1c 53 mmol/mol. Preparát je dále hrazen, pokud po 6 měsících dojde k poklesu HbA_1c o 7 %. S ohledem na účinnost GLP-1RA je tento pokles očekávatelný.

Praktičtí lékaři však mohou tyto léky preskribovat jen v základní úhradě čili pacient doplácí měsíčně asi 2000 Kč. Pokud však tímto pacient překročí kvartální limit na doplatky (nad 70 let je pouze 500 Kč), pak od dalšího kvartálu mu jsou tyto doplatky pojišťovnou vraceny. Ve zvýšené úhradě je preskripce povolena pouze diabetologům.

V každém případě uvolnění DPP-4 inhibitorů a GLP-1 agonistů výrazně rozšířilo možnosti praktických lékařů v léčbě DM 2. typu. Dalším krokem v rámci uvolňování preskripce jistě budou v příštích letech inhibitory SGLT2 neboli glifloziny.