Jaké praktické zkušenosti s tirzepatidem zatím máme?

Souhrn

Neustále rostoucí výskyt obezity představuje jednu z největších (zdravotně-ekonomických) výzev našeho století. Intenzivní výzkum v posledních letech nejen zásadně změnil vědecké a lékařské chápání obezity, ale vedl také k vývoji nových možností léčby. Na základě poznatku, že obezita je onemocnění charakterizované změnami v centrálním nervovém systému, patří mezi hlavní možnosti konzervativní léčby farmakoterapie, jejímž nejzajímavějším obohacením je aktuálně tirzepatid. Samotná farmakoterapie obezity však není nikdy úspěšná, není-li realizována jako součást komplexní změny životního stylu s úpravou stravování, fyzické aktivity a podpory motivace pacientů. Součástí léčby obezity prováděné lege artis je i identifikace komorbidit včetně důkladného zhodnocení psychosociálních aspektů. Výsledná léčba by měla být šitá na míru, podle potřeby může zahrnovat kromě výše uvedených opatření i intervenční metody, zejména metabolickou chirurgii. Předkládané sdělení si klade za cíl prezentovat na několika kazuistikách naše vlastní zkušenosti v léčbě nemocných s obezitou pomocí tirzepatidu.

Obezita zůstává celosvětovým problémem, její prevalence celosvětově přesahuje 40 %. Jde nejen o významný rizikový faktor různých chronických onemocnění, jako je diabetes 2. typu, kardiovaskulární choroby, poruchy spánku a některé druhy nádorových onemocnění, ale má také významný vliv na zvyšování celkové úmrtnosti a nákladů na zdravotní péči. Komplikace spojené s obezitou jsou známy již od dob Hippokrata před více než 2500 lety.

Nadváha je definována jako hmotnost, která je vyšší než „normální“, přičemž normální hmotnost je definována na základě pojistně-matematických údajů. I přes známé limitace indexu BMI (podíl hmotnosti v kilogramech a výšky v metrech čtverečních) se zatím jiné klasifikace nadváhy a obezity podle tíže šířeji neujaly. Nadváha je definována jako rozmezí ΒМІ 25 mezi 29,9 kg/m²; obezita je definována jako zvýšení ΒMΙ ≥ 30 kg/m², kdy je pak rozdělena do tří tříd (I., II., III.  stupeň). Ačkoli jsou tyto kategoriální definice klinicky užitečné, rizika, která přináší zvyšující se tělesná hmotnost, mají kontinuální charakter a u jednotlivých osob se značně liší.

Vzhledem k heterogenní etiologii obezity je její léčba obzvláště náročná. Intervence v oblasti životního stylu, zejména úprava stravování a zvýšení fyzické aktivity, představují základ léčby obezity, ale často přinášejí jen omezený dlouhodobý efekt k snížení a udržení hmotnosti. I přes intenzivní výzkum byly dosud možnosti farmakoterapie limitované, v minulosti často spojené s kardiovaskulárními riziky (např. sympatomimetika) či velmi špatnou tolerancí (orlistat), což vedlo ke zrušení registrace řady léčiv. Navíc přerušení léčby obvykle způsobilo opětovný nárůst hmotnosti. V důsledku toho roste zájem o vývoj farmakologických možností, které by napomohly snížení hmotnosti a zmírnily zdravotní rizika spojená s obezitou.

Inkretinová analoga

Nejvýznamnějším pokrokem ve farmakoterapii obezity bylo bezesporu využití injekčních inkretinových analog v antiobezitické indikaci v roce 2018 (GLP-1 analog liraglutid), do té doby užívaných již přibližně deset let jako antidiabetika. Vývoj se již více let zaměřuje na molekuly s vlastností více střevních hormonů. Výsledkem tohoto vývoje je tirzepatid, který je pro duální mechanismus účinku označován jako twinkretin. V současnosti jde bezesporu o nejzajímavější přírůstek v armamentáriu farmakologické léčby obezity.

Tirzepatid kombinuje účinky agonistů receptorů pro glukagonu podobný ­peptid-1 (GLP-1 RA) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) a významně ovlivňuje chuť k jídlu, příjem energie a metabolické funkce, což vede k výraznému úbytku hmotnosti a metabolickým benefitům. Účinnost tirzepatidu byla dobře zdokumentována u jedinců s diabetem 2. typu v rozsáhlém programu studií SURPASS a SURMOUNT, kde vedl k výraznému zlepšení glykemické kontroly a k výraznému poklesu tělesné hmotnosti.

V klinických studiích fáze III (SURPASS 1–5) byla hodnocena účinnost a bezpečnost tirzepatidu v závislosti na dávce podávaného léku jednou týdně subkutánní injekcí (5 mg, 10 mg a 15 mg) jako monoterapie nebo kombinovaná léčba u jedinců s diabetes mellitus (DM) 2. typu. Bylo prokázáno, že tirzepatid dosahuje lepší kontroly glykemie ve smyslu snížení glykovaného hemoglobinu a zlepšení hladin glukózy nalačno a po jídle ve srovnání s jinými antidiabetiky. Studie navíc prokazují snížení tělesné hmotnosti (−6,2 až −12,9 kg) a další kardiovaskulární přínosy v podobě změny lipidového profilu, snížení krevního tlaku a viscerální obezity. Tirzepatid vykazuje jen mírné nežádoucí účinky a je dobře snášen, jeho podávání je spojeno jen s nízkým rizikem hypoglykemie. Klinická studie SURPASS 4 prokázala pozitivní kardiovaskulární výsledky u osob s DM 2. typu a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Pozitivní jsou i výsledky studií SURMOUNT a studie SURPASS-CVOT, podle jejichž výsledků se dá předpokládat budoucí uplatnění tirzepatidu v podobě dalších indikací nejen v léčbě obezity, ale i jiných komorbidit, jako jsou např. metabolická onemocnění jater či srdeční selhání.

Aktuálně je tirzepatid schválen pod obchodním názvem Mounjaro jako antidiabetikum k léčbě dospělých s DM 2. typu spolu s dietou a fyzickou aktivitou. Lze jej užívat samostatně, není-li možné užít metformin, či v kombinaci s jinými antidiabetiky. Rovněž je schválen v Evropě jako antiobezitikum u nediabetiků ve spojení s dietou a fyzickou aktivitou, k usnadnění redukce hmotnosti a schopnosti udržet ji pod kontrolou. Indikován je u osob s obezitou (BMI 30 kg/m² a více) nebo u osob s nadváhou (BMI mezi 27 a 30 kg/ m²), pokud mají zdravotní komplikace související s nadváhou – tj. alespoň jedno další onemocnění související s hmotností (např. arteriální hypertenzi či jiná kardiovaskulární onemocnění, dyslipidemii, obstrukční spánkovou apnoi, prediabetes nebo diabetes mellitus 2.  typu).

Doporučená zahajovací dávka je 2,5 mg tirzepatidu jednou týdně. Po čtyřech týdnech by měla být dávka zvýšena na 5 mg jednou týdně. Dávku lze zvyšovat v krocích po 2,5 mg nejméně po čtyřech týdnech. Doporučená udržovací dávka je 5, 10 nebo 15 mg a maximální dávka je 15 mg subkutánně jednou týdně.

Mechanismus účinku tirzepatidu je znázorněn na obrázku 1.

Kazuistiky

1.
Muž, 44 let, 136 kg, 186 cm,
BMI 39,3 kg, obvod pasu 145 cm

OA: obezita II.–III. stupně androidního typu, arteriální hypertenze, DM 2.  typu léčený metforminem a kana­gliflozinem (HbA_1C vstupně 63 mmol/ mol), hyperurikemie, gonartróza II. stupně, chronické onemocnění ledvin stadia G2 A2 při diabetickém onemocnění ledvin (DKD), anxiózně depresivní syndrom, nikotinismus.

FA: metformin XR 2000 mg/d, kanagliflozin 300 mg/d, perindopril/indapamid/amlodipin 10/2,5/10, moxonidin 0,3 mg/d, sildenafil 50 mg ad hoc, sertralin 150 mg/d, trazodon 150 mg/d, avokádový a sójový olej jako antiartrotikum.

V tomto případě se jedná o pacienta pracujícího jako manažer v nadnárodní společnosti pod trvalým silným stresem, který byl doporučen do interní a nefrologické ambulance od praktického lékaře k léčbě metabolického syndromu a nefropatie. Pacient se sám označoval za celoživotního bojovníka s obezitou, která byla dokumentována v záznamu odvodní komise již v roce 1999. Tehdy (tedy před 25 lety) měl obezitu I. stupně s postupnou progresí hmotnosti do hodnot uvedených při prvním kontaktu s naší ambulancí. Paralelně s hmotností se objevily další komplikace, z nichž nejvíce pacienta obtěžovala dekondice, námahová dušnost, erektilní dysfunkce a depresivní porucha spojená s anxiozitou.

Anamnéza léčby obezity zahrnovala kromě mnoha diet a neúspěšných pokusů o redukci hmotnosti sibutraminem a orlistatem i intragastrický balon, který však musel být po několika týdnech odstraněn pro úporné zvracení a znemožnění běžného společenského života – ten u pacienta zahrnoval častá jednání při obědech a večeřích. Po těchto zkušenostech, navíc zintenzivněných silným dávivým reflexem při endoskopii, jsme po diskusi s pacientem zavrhli možnosti metabolické chirurgie.

Pacient začal užívat tirzepatid v únoru 2024 v doporučené zahajovací dávce 2,5 mg týdně a v souladu s SPC postupně dosáhl cílové dávky 15 mg 1×  týdně během pěti měsíců. Již po nasazení úvodní dávky došlo během jednoho měsíce k redukci hmotnosti o 8 kg, přičemž pacient současně podle doporučení nutriční terapeutky upravil jídelníček tak, aby se zároveň mohl stravovat při pracovních jednáních v restauracích. Při dosažení hmotnosti 100 kg (redukce o 36 kg) v 7. měsíci léčby pacient zařadil časté jízdy na kole či (při nepříznivém počasí) na cyklistickém trenažéru. Denně ujede minimálně 30 minut na kole, a to i pokud je ubytován v hotelu, který si vybírá podle toho, zda nabízí vybavení fitness.

Výsledkem je aktuální (9/2024) hmotnost 90 kg (BMI 26 kg/m²), kterou si osmý měsíc léčby pacient stabilně udržuje – vedle změněných stravovacích návyků a fyzické aktivity. Tolerance léčby je velmi dobrá a zároveň došlo k redukci některých léků (byl vysazen moxonidin, zredukováno kombinované antihypertenzivum – byla provedena deeskalace na perindopril a amlodipin). Ustoupila erektilní dysfunkce a psychiatrická medikace byla zcela vysazena. Pacient navíc zcela přestal kouřit.

Celkový výsledek léčby tedy dalekosáhle přesahuje impresivní redukci BMI o 13 kg/m². Aktuální obvod pasu je 102 cm. Podstatně se zlepšil podíl svalové hmoty a kvalita pacientova života dramaticky stoupla.

2.
Žena, 45 let, 104 kg, 174 cm,
BMI 34,4 kg, obvod pasu 130 cm

OA: obezita I. stupně gynoidního typu, prediabetes, dosud léčena jako hypotyreóza při autoimunitní tyreoiditidě, syndrom polycystických ovarií.

FA: metformin 500 mg 1× denně, orlistat 60 mg nepravidelně, pankreatické enzymy, thyroxin 50 μg, kompozitní fytofarmakum proti zažívacím potížím, četné výživové doplňky, magnesium, metoprolol podle potřeby.

Jedná se o pacientku pracující jako učitelka na střední škole, která byla do interní ambulance doporučena v březnu 2024 praktickým lékařem ke zvážení dalšího postupu při dyspeptickém syndromu dolního typu, byla zvažována souvislost s onemocněním štítné žlázy. Spontánně užívala orlistat na doporučení kolegyně ze zaměstnání, avšak se špatnou gastrointestinální tolerancí a bez většího efektu, při těžších potížích (které si přímo nespojovala s medikací) užívala preparát s obsahem pankreatických enzymů, takže šlo vlastně o farmakologický antagonismus. Po zhodnocení všech možností se pacientka rozhodla pro terapii tirzepatidem, kdy se ukázala jako efektivní a zároveň dobře tolerovaná dávka 5 mg týdně. K navýšení dávky do stávajícího a dosud užívaného dávkování 5 mg/dávka došlo po měsíci úvodní léčby. Po edukaci nutriční terapeutkou navíc pacientka ukončila členství v nákladném komerčním programu redukce hmotnosti, který byl spojen s vyššími finančními náklady než léčba tirzepatidem a pacientku omezoval v běžném životě podstatně více než subkutánní injekce jednou týdně. Po šesti měsících léčby (9/2024) dosáhl váhový úbytek 17 kg (aktuálně 87 kg, BMI 28,7 kg/m², obvod pasu 96 cm).

Pacientka byla současně na své přání a naše doporučení vyšetřena endokrinologem na klinickém pracovišti. Endokrinolog přehodnotil diagnózu hypotyreózy. Pacientce bylo vysvětleno, že zvýšení TSH nebylo projevem počínající hypotyreózy, ale naopak důsledkem obezity, a léčba thyroxinem byla ukončena. Kontrolní TSH bylo aktuálně v normě, v plánu je kontrola TSH za rok (8/2025). Bylo možné vysadit thyroxin, metoprolol i řadu výživových doplňků; v medikaci byl ponechán jen metformin, který si pacientka přeje po dohodě s gynekologem (syndrom polycystických ovarií) užívat dále.

Při navýšení tirzepatidu by bylo možno dosáhnout pravděpodobně ještě podstatně vyššího váhového úbytku, ale pacientka je s aktuálním stavem spokojena a dávku si i přes bezproblémovou toleranci léčby zatím navyšovat nepřeje.

3.
Muž, 58 let, 99 kg, 168 cm,
BMI 35,1 kg/m², obvod pasu 132 cm

OA: obezita II. stupně gynoidního typu, diabetes mellitus 2. typu dosud na PAD (vildagliptin/metformin) s mikrovaskulárními komplikacemi (albuminurie A2), HbA_1C 80 mmol/mol, depresivní syndrom.

FA: vildagliptin/metformin 50/850 mg 2× denně, bupropion.

Pacient, do 12/2023 voják z povolání, naposledy zdravotní klasifikace C, byl do interní ambulance doporučen z lůžkového oddělení, kde byl hospitalizován k vyloučení koronární etiologie bolestí na hrudi. Ta se nepotvrdila, ale pro zjištění dekompenzovaného diabetu byl pacient doporučen do interní ambulance s metabolickým zaměřením.

V minulosti z vlastní iniciativy užíval liraglutid s. c., ale vzhledem k stagnaci váhy po počáteční redukci hmotnosti a nutnosti denních injekcí léčbu po třech měsících přerušil, takže se hmotnost vrátila na výchozí úroveň.

Vzhledem k preferenci pacienta, kdy plánoval v brzké době druhý sňatek, byla upravena medikace následujícím způsobem: kombinovaný preparát vildagliptin/metformin byl vyměněn za dapagliflozin/metformin a současně mu byl předepsán tirzepatid. Pacient začal užívat tirzepatid v únoru 2024 v doporučené zahajovací dávce 2,5 mg týdně a po šesti měsících dobře toleroval 10 mg týdně. Po šesti měsících léčby (8/2024) docílil redukce hmotnosti na 77 kg (BMI 27,3 kg/m²). Nadále je sledován na Slovensku, kam se přestěhoval po sňatku, podle e-mailového sdělení pokles hmotnosti pokračuje (bez bližšího údaje). Podle přiložené zprávy od nového praktického lékaře na Slovensku je t. č. diabetes v remisi a albuminurie vymizela.

Závěr

Předkládaná sdělení demonstrují výborný a rychlý efekt tirzepatidu jak na metabolickou kompenzaci, tak na redukci hmotnosti. U nikoho z našich pacientů jsme nezaznamenali projevy intolerance či jiné nežádoucí účinky. Tirzepatid je podle našich zkušeností výborně tolerován.