Kardiorenální metabolický syndrom

Souhrn

V odborné literatuře se můžeme setkat s různými názvy syndromů, které v sobě zahrnují současný výskyt a vzájemnou interakci metabolických rizikových faktorů (především poruchy metabolismu glukózy a lipidů) a kardiovaskulárních rizikových faktorů (především hypertenze); jedná se nejčastěji o známý metabolický syndrom, resp. kardiometabolický syndrom. Za společný jmenovatel neboli patofyziologické pozadí tohoto syndromu byla a je považována inzulinová rezistence a zvýšená aktivita sympatického nervového systému. Tento syndrom znamená pro svého nositele 5× vyšší riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu (DM2) a 2–3× vyšší riziko rozvoje předčasné aterosklerózy a jejích komplikací, především koronární aterosklerózy.1

V  roce 2004 byl definován v ústavu National Heart, Lung and Blood Institute kardiorenální syndrom jako stav, při kterém je léčba zaměřená na srdeční selhání limitována zhoršením ledvinných funkcí. Pod vlivem kritiky byla tato definice upravena, aby se zdůraznil především vzájemný oboustranný vliv v interakci selhání srdce a ledvin. Ledvinná nedostatečnost u srdečního selhání nevzniká pouze následkem poklesu průtoku krve ledvinami u pacientů se sníženou systolickou funkcí levé komory, jak se původně předpokládalo. Nové poznatky z vědeckých studií se týkaly dalších mechanismů, jako jsou žilní kongesce, neurohumorální aktivace, anemie, oxidační stres, zánět aj., které propojují poškození srdce a ledvin oběma směry.²

V listopadu 2023 bylo publikováno vědecké stanovisko AHA (American Heart Association), resp. shrnutí důkazů o pato­fyziologii, diagnostice a léčbě cardio­vascular-kidney-metabolic syndrome (CKM), v překladu kardiorenálního metabolického syndromu (KRM).³ Nový název v sobě vyjadřuje souvislost kardiometabolického syndromu s dalším častým chronickým onemocněním, chro­nickým onemocněním ledvin (CKD). Tento syndrom se bezesporu podílí na polymorbiditě, která představuje velký problém současného zdravotnictví. Přináší s sebou nejen polyprogmazii a s ní spojené riziko nežádoucích vedlejších účinků, ale také vysokou nemocnost, invaliditu a úmrtnost.

Epidemiologie a patofyziologie kardiorenálního metabolického syndromu

Největší pandemie současné doby představují celosvětově diabetes 2. typu (DM2), který postihuje téměř 500 mi­lionů osob, chronické onemocnění ledvin (CKD) (70 milionů) a srdeční selhání (SS) (asi 64 milionů osob). Velmi často jsou tyto choroby propojeny. Například pacienti se SS mají 4× vyšší prevalenci DM2 oproti pacientům bez SS a pacienti s DM2 mají 2–4× vyšší riziko rozvoje aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO). Prevalence CKD činí 40 % u pacientů s DM2 a 50 % u pacientů se SS.⁴

Příčinnou souvislost uvedených nemocí dokazují také léky, které ovlivní nejen rizikové faktory metabolického syndromu, ale také současně zbrzdí rozvoj ASKVO i rozvoj CKD, např. inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) nebo glifloziny (inhibitory transportérů pro sodík a glukózu typu 2 – sodium-glucose transporter 2 inhibitors, SGLT2i). Přesto zůstávají určité nejasnosti v patofyziologii těchto společných procesů.

Epidemiologické, klinické i experimentální studie prokázaly v posledních 50 letech, že arteriální hypertenze (AH), hyper­cholesterolemie, eventuálně aterogenní dyslipidemie a hyperglykemie vedou řadou různých mechanismů k poškozování velkých i malých arterií a mají za následek spojitost mezi rozvojem ASKVO, CKD a DM2. Pacienti s prediabetem a DM2 mají častější výskyt nejen ASKVO, ale i SS, na kterém se podílí nejen častá AH a ischemické postižení srdečního svalu, ale i tzv. diabetická kardiomyopatie. Tato kardiomyopatie vzniká poškozením mikrocirkulace srdečního svalu, ve kterém dochází k fibrotizaci a ukládání pozdních produktů glykace. Řídnutí kapilár v myokardu vede ke snížení koronární průtokové rezervy a větší náchylnosti srdečního svalu k ischemii i selhávání.⁵ Na druhé straně chybí vysvětlení, zda srdeční selhání iniciuje rozvoj DM2; v každém případě má diabetik se srdečním selháním velmi špatnou prognózu a DM zvyšuje výskyt CKD. Diabetická nefropatie postihuje polovinu pacientů s DM2 a třetinu pacientů s DM 1. typu. Zvýšený krevní tlak a hyper­glykemie spolu s hyperinzulinemií, která provází prediabetes a na začátku i DM2, mnohými známými způsoby poškozují ledviny. Nejprve se objevuje v glomerulech hyperfiltrace a albuminurie (zvýšení poměru albumin/kreatinin v moči), později glomerulární filtrace klesá, objevuje se neselektivní proteinurie. Také v tubulech ledvin dochází k řadě změn. Postupně se zvyšuje kreatinin v krvi a rozvíjí se renální selhání. Čím nižší je glomerulární filtrace, tím vyšší je KV riziko. Naopak přítomnost CKD zvyšuje krevní tlak a podílí se na sekundární složce hypertenze, zvyšuje se KV riziko. Inzulinová rezistence je v asociaci se zvýšenou aktivitou sympatiku, která přispívá k aktivaci RAAS, a tím se uzavírá pato­fyziologický kruh pro vznik a progresi chorob zúčastněných v kardiorenálním metabolickém syndromu. Zda CKD může vést prostřednictvím inzulinové rezistence ke zhoršení metabolismu cukrů a tuků, není ještě zcela objasněno. Prozánětlivý a prooxidační stav spojený s CKD je však společným stavem pro všechny zmíněné choroby.

Stadia KRM syndromu

Ve stanovisku AHA (viz výše) je uvedeno rozdělení KRM syndromu do pěti stadií, 0–4. Stadium 0 je definováno jako nepřítomnost nadváhy nebo obezity, nepřítomnost metabolických rizikových faktorů i diabetu, CKD nebo subklinického či klinického ASKVO. Stadia 1–4 jsou uvedena v tabulce 1. Prevence manifestace ASKVO, DM2 i CKD spočívá v odhalení časných stadií KRM syndromu (1. až 2. stadium) a bezprostředním zahájení nefarmakologické, případně i farmakologické léčby přítomných rizikových faktorů. Je zdůrazněn komplexní přístup ke všem rizikovým faktorům, tj. holistický přístup k prevenci.

Screening KRM syndromu je v rukou lékařů prvního kontaktu, tj. většinou praktických lékařů. Podle řady současných doporučených postupů by se v rámci prevence ASKVO nebo DM2 mělo pátrat po standardních rizikových faktorech, a to především v rámci pravidelných preventivních prohlídek u praktických lékařů. U nás hradí zdravotní pojišťovny preventivní prohlídku u dospělých ve věku 18 let a více jedenkrát za dva roky. Jedná se o komplexní anamnézu a celkové fyzikální vyšetření, změření krevního tlaku a výpočet body mass indexu (BMI). Teprve po dovršení 30 let se sledují také biochemické parametry (glykemie a lipidy v krvi). Totéž se opakuje ve věku 40 let a pak se glykemie sleduje každé dva roky, ale lipidy dále až po 10 letech. Vyšetření funkce ledvin se vyšetřuje až ve věku 50 let a potom dále každé čtyři roky (stanovení kreatininové clearance). Při každé preventivní prohlídce se má sledovat vyšetření moče papírkem.

Nedostatečně se však využívá především testování albuminurie a ještě méně často se stanovuje poměr albumin/kreatinin v moči, přestože jeho hodnota 2,5 g/mol a vyšší je velmi významným markerem nejen iniciálního poškození ledvin, ale také endotelové dysfunkce (tedy počínající aterogeneze), KV rizika a rizika celkové úmrtnosti. Měření obvodu pasu, bez kterého nelze zjistit riziko abdominální kumulace tuku (viscerální nadváha a obezita), se vůbec neuvádí a celkově se velmi podceňuje i u jiných lékařů. Přitom právě viscerální nadváha nebo obezita jsou v pozitivní asociaci nejen s kardiorenálním metabolickým syndromem, ale i s dalšími rizikovými faktory a nemocemi, např. obstrukční spánkovou apnoí, steatózou a steatofibrózou jater (NAFLD, NASH), vyšším výskytem častých karcinomů apod.

Vzhledem k tomu, že stoupá výskyt CKD a renální nedostatečnosti a zvyšuje se KV riziko u stále mladších jedinců, zdá se být tento preventivní plán poněkud nedostatečný. A ještě větším problémem je, že velká část populace se k preventivním prohlídkám nedostaví vůbec. V kaž­dém případě na konci preventivní prohlídky by měl každý vyšetřený obdržet vždy nejen výsledky vyšetření, ale také edukaci o zdravém životním stylu, a to individuálně upravenou podle výsledků vyšetření.

Vyšší stadia KRM syndromu (3. až 4. stadium) by měla zajímat odborníky v oblasti kardiologie, nefrologie, diabetologie a internisty, kterým je holistický přístup v prevenci i léčbě nejbližší. Velký nenaplněný potenciál leží v klinické praxi v diagnostice subklinických stadií ASKVO, SS a CKD. Léčba manifestních onemocnění již není takovým problémem, je však třeba rozvinout těsnou spolupráci jednotlivých odborníků. Způsobů komunikace je mnoho, a proto je třeba zvolit takovou formu, aby vyhovovala všem; nejdůležitější ze všeho je, aby komunikace fungovala ve prospěch pacienta.

Léčba prvních stadií KRM syndromu

Základem léčby KRM syndromu je samozřejmě zdravý životní styl (nekouření, pravidelný aerobní pohyb, zdravá strava, dostatek kvalitního spánku, kompenzace stresu). Úkolem lékařů je kromě vysvětlování a připomínání nefarmakologických opatření i farmakologická léčba. Nejvíce důkazů ze studií o protektivním vlivu farmakologické léčby v prevenci ASKVO, CKD a DM2 má léčba hypertenze a hypercholesterolemie. Zvýšená aktivita RAAS a sympatického nervového systému a přítomnost inzulinové rezistence je dlouhodobě ovlivnitelná inhibitory RAAS, tj. inhibitory ACE (nebo sartany), které patří k lékům první volby u pacientů s AH a metabolickými rizikovými faktory nebo u pacientů s DM2 a s vyšším albumin/kreatininovým poměrem i bez přítomnosti hypertenze. Inhibitory ACE (nebo i sartany) redukují nejen krevní tlak a mírně i tepovou frekvenci, ale také zlepšují senzitivitu k vlastnímu inzulinu, a tím redukují riziko rozvoje DM2. Inhibitory RAAS mají mnoho důkazů z klinických studií o kardio-, vazo- i renoprotektivních účincích. Především inhibitory ACE snižují KV i celkovou mortalitu, a proto patří k lékům první volby, nejlépe v kombinaci s blokátory kalciových kanálů nebo s metabolicky neutrálním diuretikem (např. indapamidem).⁶

Bez cholesterolu není ateroskleróza, a proto jsou statiny léky první volby u pacientů s dyslipidemií, kteří jsou ve vysokém nebo velmi vysokém celkovém KV riziku. Vyšší LDL-cholesterol nebo aterogenní dyslipidemie (mírně zvýšené triglyceridy [TG] anebo i nižší HDL-cholesterol) často provázejí KRM syndrom. Primárním cílem v ovlivnění lipidového profilu je vždy dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu podle celkového KV rizika. Pacienti s KRM syndromem patří velmi často do vysokého nebo velmi vysokého KV rizika, a tak cílové hodnoty LDL-cholesterolu pod 1,8, resp. pod 1,4 mmol/l a snížení alespoň o 50 % výchozí hodnoty nelze dosáhnout jinak než statiny, event. kombinací statinu s ezetimibem.⁷ Pokud nestačí tato perorální terapie a přetrvávají vysoké hladiny LDL-cholesterolu, je k dispozici biologická léčba inhibitory PCSK9 nebo inklisiranem. Při přetrvávající vyšší hladině TG v krvi nalačno se může přidat fenofibrát. Kombinace nižší nebo střední dávky statinu s ezetimibem je velmi vhodná u pacientů s prediabetem nebo s DM, neboť je účinnější a velmi dobře snášená ve srovnání s vysokou dávkou statinu v monoterapii.⁸

V poslední době přibylo důkazů o prospěšnosti nových antidiabetik SGLT2i a agonistů receptoru pro GLP-1 nejen v léčbě hyperglykemie, ale byl prokázán jejich kardiorenální protektivní účinek, a dokonce i u pacientů bez DM. SGLT2i (dapagliflozin, empagliflozin) jsou indikovány k léčbě chronického SS s mírně sníženou i zachovalou ejekční frakcí levé komory srdeční. Pozitivní účinky gliflozinů na KV systém jsou zprostředkovány řadou mechanismů, z nichž některé dosud nejsou zcela objasněny. Zvýšená osmotická diuréza způsobená natriurézou a glukosurií vede ke snížení intravaskulárního objemu a následně i mírnému poklesu krevního tlaku a zvýšení hematokritu. SGLT2i zvyšují exkreci natria asi o 30–60 % a ve srovnání s diuretiky dochází také k větší redukci intersticiální tekutiny, což by mohlo vysvětlit menší neurohumorální aktivaci, která se naopak stimuluje při léčbě diuretiky jako následek sníženého intravaskulárního objemu. Předpokládá se, že SGLT2i zlepšují energetický metabolismus myokardu tím, že zvyšují v plazmě ketolátky a jejich zvýšená oxidace zlepší selhávající myokard, který má redukovanou oxidaci glukózy. Základem renoprotekce SGLT2i je snížení intraglomerulárního tlaku konstrikcí vas afferens v glomerulu, Zlepšení renální funkce může nepřímo zlepšit funkci srdce různými mechanismy, např. redukcí aktivace sympatiku, redukcí zánětu apod. Zvýšení produkce erytropoetinu může být také sekundární ke zlepšení stavu ledvin a také vysvětluje zvýšení hematokritu.

Zatímco SGLT2i upřednostňujeme u pacientů s CKD a SS nezávisle na přítomnosti DM, agonisté receptorů pro GLP-1 se indikují především u pacientů s hyperglykemií, obezitou a ASKVO, u kterých se také uplatňuje renoprotektivní efekt. GLP-1 agonisté vedou k redukci hmotnosti v průměru o 5–10 %, což se může uplatnit i na kardioprotektivním účinku těchto léků. Poslední meta­analýza studií s agonisty GLP-1 receptorů, ve které bylo zařazeno přes 56 tisíc pacientů s DM2, prokázala redukci kardiovaskulárních a renálních cílů i snížení mortality diabetiků.⁹

V neposlední řadě antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) spironolakton a eplerenon, které jsou indikovány u rezistentní arteriální hypertenze, ale i u srdečního selhání, a třetí generace těchto léků finerenon s kardio­renálním protektivním účinkem nabízejí další možnosti v prevenci ASKVO a CKD i v léčbě srdečního a renálního selhání.¹⁰

Závěr

Kardiorenální metabolický (KRM) syndrom je v pozitivní asociaci s rozvojem předčasného aterosklerotického KVO, chronického onemocnění ledvin a DM2. Tyto choroby spojuje společná patofyziologie, avšak v současnosti je možné jim předcházet anebo je léčit společně. Vyhledávání a léčba včasných stadií KRM syndromu představuje jednu z důležitých cest v prevenci ASKVO, DM2 a CKD. Základ životních návyků je předáván při výchově dětí již v rodinách a dále by měl být pozitivně ovlivňován ve školkách a základních školách. Edukace, jak zdravě žít, je úkolem celé společnosti. Je známým faktem, že čím vyšší je prosperita společnosti a její kulturní úroveň, tím lepší je zdravotní stav společnosti.

Lékem první volby v ovlivnění prvních stadií KRM syndromu jsou antihypertenziva typu inhibitorů RAAS, která nejsou jen léky na snížení krevního tlaku, ale která působí kardio­renálně metabolicky protektivně. V kombinaci se statinem, event. statinem a ezetimibem, zajišťují významnou antisklerotickou protektivitu. Důkazy o kardiorenálním protektivním účinku přinesly také studie s SGLT2i, agonisty GLP-1 receptorů a finerenonem. Další pozornost je ve vědeckých studiích věnována ovlivnění natriuretických peptidů a zánětlivých parametrů.