Metabolický syndrom a akutní pankreatitida – vzájemné vztahy a souvislosti

Souhrn

Pacienti s metabolickým syndromem (MetS) mají vysokou incidenci akutní pankreatitidy (AP). Prevalence hospitalizovaných pacientů s AP s MetS se za poslední dekádu zdvojnásobila s trendem zvyšující se úmrtnosti. Přítomnost MetS u pacientů s AP je spojena s vyšší pravděpodobností akutního selhání ledvin, syndromu systémové zánětlivé odpovědi a šoku a vede k významnému nárůstu nákladů na hospitalizaci a délky hospitalizace. Pokud jde o jednotlivé komponenty metabolického syndromu, s vývojem AP jsou nezávisle asociovány vysoké hodnoty celkového cholesterolu (total cholesterol, TC), triglyceridů (TG), glykemie nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a nízké hodnoty apolipoproteinu A (Apo A). Úspěšná terapie metabolického syndromu – ať už změnami životního stylu, nebo farmakologickou léčbou – je prostředkem k zamezení rostoucí incidence AP.

Akutní pankreatitida (AP) je zánětlivé onemocnění slinivky břišní, které může způsobit život ohrožující stav. Roční incidence AP za poslední desetiletí vzrostla o neuvěřitelných 100 %, což představuje jak velkou zdravotní hrozbu, tak generuje významné náklady na související zdravotní péči. Dva hlavní patogenetické faktory vzniku AP jsou žlučové kameny (39–44 %) a konzumace alkoholu (17–25 %). Dalšími příčinami mohou být hypertriglyceridemie, genetické faktory, léky, infekce a poškození/obstrukce vývodů slinivky břišní, přičemž každá ze zmíněných příčin tvoří méně než 5 % případů. Popsána je také idiopatická pankreatitida, jejíž příčina je neznámá (15–22 %). Samotná existence rizikových faktorů neznamená ještě vznik AP. Ve skutečnosti se AP vyvine u malého procenta pacientů s rizikovými faktory: AP se vyskytuje pouze u 3–7 % pacientů s cholelitiázou a méně než 10 % alkoholiků. Existují však ještě další agravující faktory podmiňující vznik AP: kromě expozice tabáku nebo jiným environmentálním toxinům jsou to především nemoci jako obezita a diabetes mellitus.

Metabolický syndrom

V důsledku obrovského ekonomického rozvoje a sociálního pokroku, kterého bylo celosvětově dosaženo v průběhu posledních desetiletí, se životní styl a stravovací zvyklosti podstatně změnily. To je spojeno s vysokou prevalencí metabolického syndromu. V České republice je odhadnuta na přibližně 30 % dospělé populace, což je v souladu s odhady pro mnoho evropských zemí, kde prevalence kolísá mezi 20 a 30 %. Tato čísla se mohou v jednotlivých studiích lišit v závislosti na použitých diagnostických kritériích a zkoumaných populacích. Celosvětově se odhady prevalence metabolického syndromu pohybují v širokém rozmezí, od přibližně 20 % až do více než 40 % dospělé populace v některých zemích, přičemž v USA, na Středním východě a v některých částech Latinské Ameriky byly zaznamenány vyšší prevalence. Zvýšený výskyt je často spojen s urbanizací, západním stylem stravování a sedavým způsobem života.

Nárůst velikosti populace s obezitou a zvýšená incidence AP nejsou náhodné. V rozsáhlé recentní studii byl hodnocen soubor 345 444 pacientů, kteří byli v USA mezi lety 2005 a 2014 hospitalizováni s diagnózou akutní pankreatitidy a metabolického syndromu (MetS). Prevalence pacientů hospitalizovaných s AP a MetS se za poslední dekádu zdvojnásobila (z 8,2 % na 16,4 %, p < 0,01) (Obr. 1). Byl zaznamenán také mírný, ale významný nárůst úmrtnosti (p < 0,01) (Obr. 2).

Ve srovnání s pacienty s AP s MetS byli pacienti s AP bez MetS mladší (56,9 vs. 50,7 let), bylo zde vyšší procento žen (44,8 % vs. 48,6 %) a vyšší procento kavkazské rasy (65,5 % vs. 62,5 %), ale nižší procento Afroameričanů (17,6 % vs. 16,4 %) a Hispánců (13,9 % vs. 12,6 %) (p < 0,001). Také měli výrazně nižší komorbiditní index (Charlson Comorbidity Index, CCI) (1,77 vs. 0,76, p < 0,001). Po korekci na věk, pohlaví, rasu, užívání alkoholu a CCI byla pravděpodobnost akutního poškození ledvin (AKI), syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) a šoku výrazně vyšší u pacientů s AP s MetS než bez MetS (upravený poměr šancí [aOR]: 1,26, 1,68 a 1,08, vše p < 0,01). Přítomnost MetS však byla spojena s nižší úmrtností, potřebou mechanické ventilace (MV) a portální žilní trombózou (PVT) u pacientů s AP než bez MetS (aOR: 0,49, 0,89 a 0,79, vše p < 0,001). Celkové náklady na hospitalizaci a délka pobytu (LOS) byly výrazně vyšší u pacientů s AP s MetS než bez MetS (34 112 USD vs. 31 085 USD a 5,12 vs. 5,07 dne, p < 0,01).

Metabolický syndrom je definován čtyřmi vzájemně souvisejícími faktory: hyperglykemie, hyperlipidemie (zejména zvýšené triglyceridy [TG] a nízký cholesterol v lipoproteinech s vysokou hustotou [HDL]), obezita a hypertenze. Je obecně považován za rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění. Ačkoli dosud nepanuje všeobecná shoda co do mechanismu vzniku metabolického syndromu, je evidentní, že všechny čtyři složky metabolického syndromu jsou navzájem provázány tím, že sdílejí společné patofyziologické procesy. Vzhledem k obecně přijímanému konceptu vzájemné souvislosti mezi metabolickým syndromem a zánětem lze předpokládat, že metabolický syndrom může mít také významný dopad na vznik AP. Jaké k tomu máme důkazy?

Hyperglykemie

Hyperglykemie je po desetiletí považována za rizikový faktor AP. Vyšší incidenci AP mezi pacienty s hyperglykemií prokázalo několik studií. Hyperglykemie pozitivně korelovala s AP (OR: 2,261; 95% CI: 1,367–3,742, p = 0,001). Ačkoliv přesný mechanismus mezi hyperglykemií a vznikem AP zůstává nejasný, existuje několik možných teorií. Vysoká hladina glukózy v plazmě zvyšuje mitochondriální oxidační stres tím, že podporuje produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a oxidaci lipidů prostřednictvím akumulace cytosolického Ca²⁺. Dále, v důsledku dysfunkce beta buněk a následné hyperinzulinemie, mohou beta buňky ztratit svou citlivost na inhibiční hormon somatostatin, což může být důležitý faktor vyvolávající AP. Řada prozánětlivých faktorů, resp. cytokinů, které jsou aktivovány v důsledku inzulinové rezistence, včetně jaderného faktoru ka ppaB (NF-κB), TNF-α, amylinu a interleukinu-6, je také pokládána za zodpovědné v indukování a progresi AP.

Hypertriglyceridemie a hypertriglyceridemický pas – kombinace centrální obezity a hypertriglyceridemie

Je dobře známo, že hypertriglyceridemie souvisí s morbiditou a mortalitou AP. Dosud provedené klinické studie prokázaly, že TG spouští inflamatorní reakce, které mohou následně vyústit v chronický zánět a inzulinovou rezistenci prostřednictvím toll-like receptoru  4 (TLR4) a tímto mechanismem nakonec způsobit poškození lyzosomů, generování ROS a sekreci prozánětlivých cytokinů. Kromě toho HDL-cholesterol působí protizánětlivě prostřednictvím ATP­-vazebného transportéru ABCA1. Tato schopnost může být narušena, pokud je Apo A oxidován makrofágovou myeloperoxidázou (MPO), jako je tomu u pacientů s aterosklerózou a pravděpodobně i u AP. Dostupné klinické kohortové studie naznačují, že se AP vyskytuje častěji u subjektů se zvýšeným obvodem pasu a zvýšenými hladinami triglyceridů. Navíc kombinace centrální obezity a hypertriglyceridemie, což je fenotyp hypertriglyceridemického pasu (HTGW), je spojena s vyšším rizikem AP (Obr. 3). Riziko AP se postupně zvyšuje s nárůstem indexu WTI (Waist-to-Triglyceride Index).

Je známo, že hypertriglyceridemie je třetí nejčastější příčinou AP a tvoří přibližně 5 % všech případů. Obecně riziko činí přibližně 5 %, když hladiny triglyceridů přesahují 11 mmol/l, a zvyšuje se na 10–20 %, když hladiny přesahují 20 mmol/l. Nicméně riziko pankreatitidy roste i při mírném nárůstu hladin triglyceridů a se stoupající hladinou triglyceridů se postupně zvyšuje. Riziko je ještě vyšší, pokud je zvýšený obvod pasu. Pacienti s hypertriglyceridemií a abdominální obezitou mají také horší a závažnější průběh AP a vyšší incidenci lokálních komplikací. Fenotyp HTGW je dále spojen se syndromem systémové zánětlivé odpovědi a selháním orgánů. Kromě toho máme k dispozici data prokazující, že fenotyp HTGW je úzce spojen se steatózou pankreatu (také označováno jako nonalcoholic fatty pancreas disease), což naznačuje, že viscerální obezita a steatóza slinivky břišní mohou být spojeny s AP. Existuje několik hypotéz, které mohou vysvětlit korelaci mezi fenotypem HTGW a incidencí AP. Jednak je viscerální obezita také rizikovým faktorem pro cholelitiázu, která může způsobit pankreatitidu. Nicméně v jiných studiích bylo prokázáno, že obezita zvyšuje riziko nejen pankreatitidy způsobené žlučovými kameny, ale také pankreatitidy nesouvisející se žlučovými kameny přímým účinkem obezity navíc k cholelitiáze. Několik nepřímých důkazů naznačuje, že uvolňování lipolytických nenasycených mastných kyselin může zhoršit pankreatitidu. Také steatóza slinivky břišní spojená s obezitou a nekróza peripankreatického tuku, které jsou u obézních pacientů běžné, jsou považovány za hlavní faktory pro zhoršení průběhu pankreatitidy. Viscerální tuk tak může být přímou příčinou pankreatitidy samotné. Důvod, proč hypertriglyceridemie zvyšuje incidenci pankreatitidy, lze vysvětlit v podobném kontextu. Lipolýza cirkulujících triglyceridů pankreatickou lipázou uvolňuje nenasycené mastné kyseliny, které mohou vést k nekróze acinárních buněk a AP. Na druhé straně existuje teorie, že v důsledku hypertriglyceridemie dochází k mikro­trombózám v pankreatických cévách, což způsobuje ischemii a infarkt slinivky, které vedou k AP. Jak obvod pasu, tak hladiny triglyceridů se ukázaly být významnými prediktivními faktory AP.

Obezita

V současnosti je obezita považována za globální pandemii, která představuje velkou hrozbu pro lidské zdraví. Některé studie ukázaly, že výskyt obezity pozitivně koreluje se závažností AP. RR (risk ratio) mezi obezitou a výskytem AP byl 1,8 (95% CI: 1,3–2,6), jiní autoři však neprokázali spojení mezi obezitou a AP
(p = 0,246), což je v souladu i s nálezy nedávné rozsáhlé prospektivní kohortové studie (RR: 1,02, 95% CI: 0,68–1,53). Na zvířecím modelu bylo ukázáno, že obezita souvisí se zánětlivým stavem prostřednictvím sekrece prozánětlivých cyto­kinů, jako jsou TNF-α a inter­leukin-6. Navíc hladina adiponektinu, prozánětlivého cytokinu, je při obezitě snížená. Předpokládáme, že obezita může zhoršit závažnost AP, ale sama o sobě není faktorem, který vede ke vzniku AP – k tomu jsou nutné další rizikové faktory.

Viscerální obezita, subtyp obezity, je považována za metabolicky aktivní stav. Výskyt biliární pankreatitidy byl pozitivně korelován s intrapankreatickým tukem. Mohlo by to být způsobeno zvýšením koncentrace cholesterolu ve žluči, což by následně mohlo vyvolat tvorbu žlučových kamenů. Navíc viscerální tuk byl také spojen se závažností AP. Hladina adiponektinu by se měla kvůli přítomnosti nadměrného množství viscerálního tuku paradoxně snížit, což by následně zvýšilo sekreci prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF-α a interleukin-6, a tím by mohlo dojít k posílení zánětlivé reakce. Mimochodem lipotoxicita způsobená viscerální obezitou může také vést k selhání orgánů u pacientů s AP.

Vliv hypolipidemik na riziko akutní pankreatitidy

Zajímavá a důležitá je problematika vztahu mezi terapií statiny nebo fibráty a vznikem pankreatitidy ve velkých randomizovaných studiích. V 16 placebem a standardní péčí kontrolovaných stu­diích se statiny se 113 800 účastníky provedených během sledování průměrně po dobu 4,1 let se u 309 účastníků vyvinula pankreatitida (134 při léčbě statinem, 175 v kontrolním souboru) (RR: 0,77 [95% CI: 0,62–0,97; p = 0,03; p = 0 %]). Počet pacientů, které je třeba léčit ke vzniku akutní pankreatitidy (number needed to treat), je 1175 (95% CI: 693–9195) během 5 let. V pěti studiích srovnávajících dávky statinů s 39 614 účastníky po dobu 4,8 let se vyvinula pankreatitida u 156 účastníků (70 při intenzivní dávce, 86 při mírné dávce) (RR: 0,82 [95% CI: 0,59–1,12; p = 0,21; p = 0 %]). Kombinované výsledky všech 21 studií se statiny prokázaly snížení rizika vzniku pankreatitidy (RR: 0,79 [95% CI: 0,65–0,95; p = 0,01; p = 0 %]). V sedmi studiích s fibráty se 40 162 účastníky a sledování průměrně po dobu 5,3 let se vyvinula pankreatitida u 144 účastníků (84 při terapii fibráty, 60 v placebové větvi) (RR: 1,39 [95% CI: 1,00–1,95; p = 0,053]). Vstupní průměrné hladiny triglyceridů v těchto studiích se pohybovaly od 1,4 mmol/l do 2,15 mmol/l. Dále je k dispozici sedm randomizovaných klinických studií, které sledovaly pacienty léčené fibráty a hodnotily riziko vzniku pankreatitidy. Celkem se jednalo o 40 162 pacientů sledovaných průměrně 5,3 let. Základní průměrné hladiny triglyceridů v těchto studiích se pohybovaly od 1,6 mmol/l do 2,1 mmol/l. Během léčby se vyvinula pankreatitida u 144 pacientů (0,36 %) (84 léčených fibráty, 60 léčených placebem) (RR: 1,39 [95% CI: 1,00–1,95; p = 0,053]). To představuje 935 léčených pacientů během 5 let ke vzniku jedné pankreatitidy (number needed to harm) (95% CI: 388 až > 50 000). Lze tedy uzavřít, že v randomizovaných studiích byla terapie statinem spojena s nižším rizikem vzniku pankreatitidy u pacientů s normálními nebo mírně zvýšenými hladinami triglyceridů. Nebyla prokázána asociace mezi užíváním terapie fibráty a rizikem vzniku pankrea­titidy.

Práce byla podpořena projekty Cooperatio vědní oblast METD LF UK Hradec Králové, AZV MZ ČR NU22-01-00151.