Dlouhodobá léčba inkretinovými analogy u obézních diabetiků 2. typu

Souhrn

Tato práce se zabývá dlouhodobou léčbou inkretinovými analogy. Vychází ze záznamů léčby 23 pacientů léčených déle než 5 let (6–13 let). Práce se zaměřuje na pokles glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) a hmotnosti v čase a predikovatelností úspěšnosti léčby. Časný pokles HbA_1c a hmotnosti nepredikuje celkový léčebný efekt, naopak porovnání za 5 let ukazuje, že pokles HbA_1c a hmotnosti dlouhodobý efekt predikují. Zhruba u třetiny pacientů bylo po 5. roce nutné přidat do kombinace inzulin. Práce dále porovnává výsledky tříleté léčby dulaglutidem (18 pacientů) a sema­glutidem (22 pacientů). U obou léků dobře koreluje pokles hmotnosti s poklesem HbA_1c, i když u dulaglutidu je odpověď více variabilní. V obou skupinách se až polovina pacientů dostává do nediabetických hodnot HbA_1c. Z výsledků vychází, že léčba inkretinovými analogy může probíhat velmi dlouho a u většiny pacientů může být i trvale efektivní.

Inkretinová analoga jsou velmi úspěšnou skupinou injekčních antidiabetik podávanou obvykle ve druhé nebo třetí volbě. U diabetiků s komplikacemi kardiálními a renálními mohou podle mezinárodních doporučení být podávána i nezávisle na výši glykovaného hemoglobinu, tedy i u dobře kompenzovaných diabetiků.

Všechna inkretinová analoga lze vy­užít pro redukci hmotnosti u diabetiků a semaglutid (Wegovy), liraglutid (Saxenda) a tirzepatid (Mounjaro) jsou schváleny i přímo jako antiobezitika u diabetiků i nediabetiků. Léky jsou považovány za velmi bezpečné. Mají také pozitivní kardiovaskulární, renální a hepatální účinky. Až polovina pacientů má dyspepsii a nauzeu, a proto je léčba obvykle zahajována malými dávkami a téměř u všech pacientů obtíže ustoupí a umožní navýšení do obvyklých dávek. Nemožnost léky podávat pro gastro­intestinální nežádoucí účinky včetně průjmu či zácpy se týká jen minimálního počtu pacientů (podrobně o indikaci, dávkování, efektech a nežádoucích účincích v citacích 1, 2, 3).

Délka podávání inkretinových analog

Pacienti jsou obvykle po zahájení léčby inkretinovými analogy příjemně překvapeni poklesem glykemie, glykovaného hemoglobinu a hmotnosti a kladou obvykle otázku, jak dlouho budou moci léky aplikovat: Budu moci aplikovat léky trvale jako léky na hypertenzi či dyslipidemii nebo klasická perorální antidiabetika a inzulin? Jak dlouho bude trvat pozitivní efekt léků? Je přitom známo, že diabetes 2. typu má přirozený vývoj směřující k snížení až vyhasnutí inzulinové sekrece a po 10 letech selhává léčba např. metforminem, sulfonylureou nebo thiazolidindiony u desítek procent pacientů (např. v citaci 4). Výraznou limitací léčby inkretinovými analogy je cena léků, která činí až kolem 40–50 tisíc Kč za rok. Ve vývoji je řada moderních molekul inkretinových analog, kde cena bude asi ještě vyšší (peptidové molekuly s efektem na 2 až 3  receptory, nepeptidová perorální inkretinová analoga či fixní kombinace dvou peptidů v jedné injekci). Efekt těchto léků na hmotnost a pokles HbA_1c bude až dvojnásobný.⁵ Výjimečnou skupinou pacientů jsou u nás ti, kteří mají tzv. zvýšenou úhradu pojišťovnou při splnění kritéria nedostatečnosti úvodní léčby, HbA_1c nad 60 mmol/mol a BMI nad 35 kg/m² (u dulaglutidu v poslední době nad 30 mmol/ mol). Tito pacienti mají po mnoho let doplatek minimální nebo žádný. Položili jsme si proto otázku, jak dlouho jsou u nás v ambulanci tito pacienti léčeni. První inkretinový analog exenatid (Byetta) byl u nás uveden na trh v roce 2008.

Nejdéle léčení pacienti

Počátkem roku 2023 jsme nalezli 23 pacientů léčených déle než 5 let (6–13 let). Tři pacienti byli léčeni dokonce 13 let. Během tolika let pochopitelně docházelo ke změnám podávaných preparátů od léků podávaných injekčně 1–2× denně až po léky podávané s minimálně zatěžující injekcí 1×  týdně (Tab. 1). V době analýzy už byl dulaglutid na trhu déle než 6 let a semaglutid ještě nebyl, proto nebyl žádný pacient jen na semaglutidu. Pacienti již mohli být na neměněné léčbě dulaglutidem 6 a více let a na semaglutid byli někteří pacienti převedeni z jiných starších léků. Z 23 pacientů bylo 18 žen a 5 mužů: průměrný věk 55,9 let, průměrné BMI 39,1 kg/m², průměrné trvání diabetu 7,8 let. Na obrázku 1 je uveden pokles glykovaného hemoglobinu v průměru celé skupiny a dále rozděleně do dvou skupin pacientů. Jedna skupina pacientů, která po 6 a více letech byla převedena na inzulin (hodnoceno jako selhání léčby), a druhá, která pokračuje v léčbě inkretinovým analogem. Hodnocení jako selhání léčby je jen pracovní termín, protože léčba kombinací s inkretinovým analogem (ať už podávaným separátně, či ve fixní kombinaci) je dnes běžná. Na grafickém vyjádření je vidět, že později selhávající skupina pacientů má menší efekt na pokles HbA_1c již dříve – od 3.  roku. Na průměrné hodnotě HbA_1c je vidět, že téměř polovina pacientů má pokles HbA_1c až mimo diabetické hodnoty. Podobně je tomu i ve vývoji hmotnosti (Obr. 2). Pokles HbA_1c z iniciální hodnoty v průměru 73,4 mmol/mol byl postupně o −22,5 %, −28,0 %, −30,1 %, −29,1 %, −28,3 % během 5 let. Pokles hmotnosti z iniciální průměrné hodnoty 106,4 kg byl −4,8 %, −6,5 %, −7,9 %, −8,1 % a −8,5 % během 5 let. Položíme-li si otázku, zda vývoj HbA_1c a hmotnosti je predikovatelný, lze odpovědět hodnocením Pearsonových korelací. Korelace poklesu 0–1 rok a 0–5 let byla analyzována pro HbA_1c a hmotnost i vzájemně všechny tyto korelace korelují signifikantně na p < 0,05. Tedy korelují poklesy HbA_1c a hmotnosti i časný pokles hmotnosti koreluje s celkovým poklesem hmotnosti i HbA_1c. Pacientům, u kterých po 5. roce léčba selhala a HbA_1c stoupl znovu nad 60 mmol/mol, bylo třeba přidat inzulin. Tito pacienti mají signifikantně nižší pokles HbA_1c 0–5 let a hraničně signifikantně nižší pokles hmotnosti 0 až 5 let (p = 0,06). Obě skupiny se neliší v poklesu HbA_1c a hmotnosti v 1.  roce. Časný vývoj léčby tedy nepredikuje dlouhodobý efekt léčby.

Srovnání tříleté léčby dulaglutidem a semaglutidem

Na počátku roku 2024 již bylo možné porovnat HbA_1c a hmotnost u dvou látek podávaných jednou týdně. V retrospektivní analýze jsme vyhodnotili data od 40 pacientů splňujících kritéria zvýšené úhrady, tedy HbA_1c nad 60 mmol/mol a BMI nad 35, resp. 30 kg/m². Léčba tak nebyla limitována významnější spolu­účastí pacientů.

Pacienti byli léčení buď semaglutidem 1 mg 1× týdně (22 pacientů s průměrným BMI 39,6 kg/m²), nebo dulaglutidem 1,5 mg 1× týdně (18 pacientů s průměrným BMI 37,4 kg/m²). Vyhodnoceno bylo tříleté období léčby.

Vývoj HbA_1c je na obrázku 3 pro semaglutid a pro dulaglutid. Vývoj hmotnosti po obou lécích je na obrázku 4. V t-testu nebyl signifikantní rozdíl v poklesu HbA_1c a hmotnosti při srovnání obou léků. Byly vypočteny Pearsonovy korelace poklesu hmotnosti a HbA_1c. Ty byly signifikantně pozitivní 0,50 pro semaglutid a 0,26 pro dulaglutid. Korelace byly vypočteny po vývoj hmotnosti a HbA_1c pro rozdíl 0–3 roky. Porovnání obou korelací nezjistilo signifikantní rozdíl mezi oběma léky (p = 0,22 při použití Fisher R-to-Z transformace
Z = 0,76). U obou léků tedy dobře koreluje pokles hmotnosti s poklesem HbA_1c, i když numericky se zdá korelace dulaglutidu nižší, a tedy odpověď hmotnosti je po dulaglutidu více variabilní. Vyskytují se pacienti, kteří hubnou po dulaglutidu více či méně, než by odpovídalo poklesu HbA_1c. I u toho souboru se až polovina pacientů dostává až do nediabetických hodnot HbA_1c, tedy pod 48 mmol/mol.

Diskuse a závěr

Nastavení našich úhrad inkretinových analog umožňuje podávat na plnou úhradu pojišťovnou léky jen obézním a poměrně výrazně dekompenzovaným (HbA_1c 60 mmol/mol) diabetikům. Je přitom známo, že preventivní podání např. liraglutidu u prediabetiků – tedy pacientů s mnohem lehčí poruchou glykoregulace – vede k poklesu výskytu diabetu až o 80 %.⁶ Naše výsledky, kde se až polovina pacientů dostává do nediabetických hodnot HbA_1c, tuto vysokou účinnost úpravy glykoregulace u části pacientů potvrzují.

Závěrem lze konstatovat, že pacienti splňující kritéria zvýšené úhrady GLP-1 analog se až v polovině případů dostávají do nediabetických hodnot HbA_1c, a tedy „remise diabetu“ – podobně jako po bariatrické chirurgii.¹ Po 6 letech selhává léčba u třetiny pacientů a je třeba přidat inzulin. Časný pokles HbA_1c a hmotnosti nepredikuje celkový léčebný efekt, naopak porovnání za 5 let ukazuje, že pokles HbA_1c a hmotnosti dlouhodobý efekt predikuje. Dulaglutid a semaglutid mají během 3 let srovnatelný efekt na pokles HbA_1c a hmotnosti a neliší se signifikantně v korelaci poklesu HbA_1c a hmotnosti. Odpověď hmotnosti po dula­glutidu je snad o něco variabilnější.

Lze tedy závěrem shrnout, že léčba inkretinovými analogy, pokud odpadnou úhradové bariéry, může probíhat velmi dlouho a u většiny pacientů může být i trvale efektivní. Jen je nutné počítat s tím, že u asi třetiny pacientů bude třeba po 6 a více letech přidat k léčbě inzulin nebo navyšovat dávky až na 4,5 mg dulaglutidu a 2 mg semaglutidu – dávky běžné v USA a  schválené, ale v silnějších baleních nedostupné a nehrazené v Evropě. U této léčby je navíc dlouhodobě přítomen efekt nejen na hmotnost, ale i na další komponenty tzv. metabolického syndromu.⁷

Podpořeno výzkumným programem Univerzity Karlovy Cooperatio-Metabolic Diseases.