Moderní antiobezitika umí mnohem víc než jen snižovat váhu

Souhrn

Po 70 letech od prvních pokusů snížit nadměrnou hmotnost medikamentózně jsou na trhu velmi účinné a bezpečné léky nejen na podporu hubnutí, ale i snižující kardiovaskulární rizika. Ty nejúčinnější a nejperspektivnější využívají mechanismy gastrointestinálních hormonů GLP-1, GIP a glukagonu a dosahují poklesu hmotnosti až o více než 20 kg. Ani vynikající efekty v klinických studiích by ale neměly vést k představě, že obezita bude zvládnutelná jen léky, bez komplexního režimu a péče.

Věnováno prof. Haně Rosolové k životnímu jubileu

Letošního 11. března informoval web Bariatric News, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) rozšířil indikace léčivého přípravku Wegovy (účinná látka semaglutid) o snížení rizika závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), včetně úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního srdečního infarktu (infarktu myokardu) nebo nefatální cévní mozkové příhody u dospělých s nadváhou nebo obezitou a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním.¹

Podkladem pro to byly výsledky studie SELECT (Semaglutide Effects on Cardio­vascular Outcomes in People with Overweight or Obesity), které podle oznámení společnosti Novo Nordisk z 8.  srpna 2023 dokládají snížení MACE o 20 % u osob s nadváhou a obezitou, jež dostávaly semaglutid v dávce 2,4 mg subkutánně 1× týdně. Do studie bylo zařazeno 17 604 osob starších 45 let se známou ICHS, bez anamnézy diabetu.^2,3 Rozšíření indikací v Evropské unii se očekává v průběhu letošního roku.

Rozhodnutí FDA je převratné a symbolické – dokládá obrovský posun, ke kterému antiobezitika po desetiletích nepříliš přesvědčivého vývoje dospěla: od napomáhání snížení nadměrné tělesné hmotnosti k účinnému ovlivnění kardio­vaskulárních rizikových faktorů včetně metabolismu glukózy, tělesné hmotnosti a funkce ledvin, srdečního selhání a snížení mortality.

Stručné dějiny antiobezitik

Látky, které by působily „proti obezitě“ (a ideálně by dokonce zabránily jejímu vzniku), byly hledány již od poloviny minulého století. Zkoumaných látek nebylo málo, protože obezita se postupně stala jednou z největších zdravotních „komplikací“ moderního způsobu života a v současnosti postihuje desítky procent dospělé populace. První léky s potenciálem napomáhat snižování nadměrné hmotnosti (dexfenfluramin, sibutramin) se objevily teprve v 90. letech, ale i ty byly z různých důvodů z trhu opět staženy. Jediným léčivým přípravkem, který obstál a je nepřetržitě dostupný již více než dvě desetiletí, zůstává blokátor střevních lipáz orlistat.

Ještě před několika lety se zdálo, že budoucnost antiobezitik je mezi látkami tehdy v časných fázích výzkumu, jako byly zonisamid, tesofensin, beloranib či sirtuiny – ale žádná z nich se nedostala do pokročilejších fází klinického testování. Dnes je patrné, že hlavní proud se ubíral jinudy, a současnou situaci lze optimisticky připodobnit expanzi antidiabetik před nějakými 10 až 15 lety či antihypertenziv na konci tisíciletí. A také se ukázalo, že není třeba přímo ovlivňovat ukládání a uvolňování tuku (triacylglycerolů), stačí „pouze“ snížit příjem a/nebo zvýšit výdej energie. Protože pokud se tak stane, organismus reaguje zvýšeným využitím energetických zásob. Pochopitelně tyto mechanismy nejsou omezeny na obezitu, stále nešťastně definovanou hodnotou BMI ≥ 30 kg/m². Naopak, i v souhrnech údajů o léčivých přípravcích (SPC) jsou často uváděny nižší hodnoty BMI v případech, kdy pacient má diagnostikovánu některou z chorob provázejících nadměrné ukládání tělesného tuku. Změna paradigmatu posunující důraz od množství tělesného tuku k chronické progredující chorobě způsobené nadměrným ukládáním tuku především ve viscerální oblasti⁴ je dalším důvodem, proč by „antiobezitika“ měla být primárně chápána (a indikována) ne k samotnému snížení hmotnosti, ale k prevenci a léčbě metabolických, kardio­vaskulárních i dalších důsledků nepřiměřeně velkých zásob energie.

Kromě výše zmíněného orlistatu, který jako jediný dokáže snížit využití již přijaté energie (ovšem jen asi o 500–600 kJ denně), bylo v minulosti využíváno centrální působení látek přímo působících na mozková centra ovlivňující příjem potravy. Současným zástupcem těchto léčivých přípravků je kombinace naltrexon/bupropion, která kromě prostého snížení chuti k jídlu zvyšuje sytost a omezuje i pocit uspokojení z jídla. Kombinuje selektivní inhibici zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu bupropionem s blokádou opioidního receptoru naltrexonem. V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích byl prokázán jak statisticky významný pokles hmotnosti (a u diabetiků i koncentrací glykovaného hemoglobinu), tak zlepšení hodnot krevních lipidů a zmenšení obvodu pasu.⁵ Nejčastějšími nežádoucími účinky kombinace naltrexon/bupropion jsou nauzea, zácpa (velmi časté), zvracení (velmi časté), závrať (časté) a sucho v ústech (časté). Gastrointestinální nežádoucí účinky (nauzea, zácpa, zvracení) ustoupily většinou spontánně během 4 týdnů.

Je paradoxem, že na počátku cesty k dnes nejúčinnějším lékům snižujícím nadměrnou hmotnost byla chirurgie, přesněji pozorování, že bariatrický výkon, měnící cestu potravy zažívacím ústrojím (žaludeční bypass), vede až k vyléčení diabetu 2. typu.⁶ Výzkum na samém konci uplynulého tisíciletí přitáhl pozornost k inkretinům, když odhalil hypoglykemizující a citlivost k inzulinu zvyšující účinky analogu GLP-1 (glukagonu podobného peptidu 1) exendinu ve slinách korovce jedovatého (Heloderma suspectum).⁷ Vývoj pak rychle směřoval od agonistů GLP-1 receptoru (exenatid) k analogům GLP-1 (glutidům) a podobným látkám stimulujícím receptory pro další gastrointestinálních hormony.

Liraglutid a spol. – konečně dostatečná účinnost

Zatímco gliptiny a exenatid jsou indikovány k léčbě diabetiků 2. typu, tedy téměř vždy s nadváhou a obezitou, liraglutid byl první molekulou uvolněnou pro léčbu osob s obezitou bez diabetu. Léčivé přípravky pro diabetiky a obézní bez diabetu se liší pouze dávkou, názvem a bohužel úhradou ze všeobecného zdravotního pojištění, účinná látka je identická. Saxenda (Novo Nordisk) se podává injekčně v jedné subkutánní denní dávce titrované od 0,6 mg do maxima 3 mg. Pokles hmotnosti byl ověřen v sérii
randomizovaných klinických studií SCALE a kardiovaskulární bezpečnost ve studii LEADER. V ní bylo potvrzeno, že
lira­glutid ovlivňuje některé kardiovaskulární parametry i přímo, nad rámec poklesu hmotnosti a nezávisle na něm. Jde zejména o krevní tlak, glykovaný hemo­globin, glykemii nalačno, koncentrace LDL- a celkového cholesterolu.

Semaglutid dosáhl ve studiích STEP snížení hmotnosti i o více než 15 %, v přímém srovnání s liraglutidem byla vstupní hmotnost snížena více než dvojnásobně. Semaglutid je možno podávat subkutánně jednou týdně a na trhu je i per­orální semaglutid (Rybelsus) – ve studii OASIS 1 bylo dosaženo poklesu hmotnosti po 68 týdnech o 12,7 %.⁸

Injekční semaglutid je v Česku registrován podobně jako liraglutid pod dvěma různými názvy: Ozempic k léčbě diabetu a Wegovy k léčbě nadváhy a obezity. Podle platného SPC nelze Ozempic předepsat pacientům bez diabetu, i když se tak dělo natolik masivně, že byla přijata administrativní opatření, která tomu měla zabránit.

Skutečný průlom v medikamentózním snižování nadměrné hmotnosti přinesl tirzepatid, první „twincretin“ (též „twinkretin“), tedy látka, která účinkem jediné molekuly ovlivňuje nejen GLP-1 receptory, ale i receptory pro GIP. Tirzepatid prokázal u diabetiků 2.  typu vyšší účinnost než GLP-1 agonisté. V přelomové studii SURMOUNT-1 byly dosaženy vskutku impozantní relativní i absolutní poklesy hmotnosti, srovnatelné s výsledky chirurgické léčby obezity (25–30 % za 1–2 roky); 36,2 % osob ve větvi s podáváním tirzepatidu 15 mg s. c. 1× týdně dosáhlo poklesu počáteční tělesné hmotnosti o 25 % a více. To vše při závažnosti a zastoupení nežádoucích účinků srovnatelných se zavedenými GLP-1 agonisty.⁹ Tirzepatid jako první duální agonista GIP a GLP-1 receptorů ukázal, že medikamentózní léčba (při dodržení základních režimových opatření) dokáže dosud nevídaným způsobem ovlivnit nejen kompenzaci diabetu, ale mimořádným poklesem hmotnosti a ovlivněním krevního tlaku a lipidového spektra také velmi významně snížit kardiovaskulární rizika.

Léčivý přípravek Mounjaro (Eli Lilly), je indikován k léčbě pacientů s diabetem a ke kontrole tělesné hmotnosti.

Co ještě může přijít

Nedávno byly publikovány studie fáze  II s dalšími účinnými látkami:

Retatrutid, trojitý peptidový agonista receptorů pro GLP-1, GIP a glukagon, byl podáván ve studii fáze II po dobu 48 týdnů 338 dospělým pacientům s nadváhou či obezitou v dávkách od 1 do 12 mg jednou týdně s. c. Dosažené poklesy od 8,7 do 24,2 % výchozí hmotnosti po 48 týdnech (při průměrné hmotnosti něco málo přes 100 kg to odpovídá absolutnímu poklesu hmotnosti o 9–25 kg!) a dosažení alespoň 5% úbytku až u 100 % účastníků překonávají vše, co dosud medikamentózní léčba obezity nabízela. Nepřekvapí, že pokles u osob s BMI > 35 kg/m² je větší (až 26,5 %) než u méně obézních (22,1 %), možná nečekaný je výrazně vyšší pokles hmotnosti u žen (až 28,5 %) oproti mužům („jen“ 21,9 %) – autoři uvažují o pohlavních rozdílech složení těla, odlišné distribuci tělesného tuku nebo rozdílném hormonálním prostředí. Redukce hmotnosti vedla nejen k redukci obvodu pasu, ale také systolického a diastolického tlaku, glykovaného hemoglobinu, inzulinemie a koncentrace lipidů (s výjimkou HDL-cholesterolu). To vše jsou příznivé kardiometabolické efekty. Podávání 1×  týdně díky biologickému poločasu dosahujícímu téměř 6 dnů je samozřejmě velmi vítané pro pacienty.¹⁰

Retatrutid není jediný z kombinovaných agonistů gastrointestinálních receptorů, dalším je survodutid, duální agonista receptorů pro glukagon a GLP-1. V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II byl survodutid v dávkách 0,6–4,8 mg podáván jednou týdně s. c. 386 pacientům s BMI nad 27 kg/m² bez diabetu. Po 46 týdnech se hmotnost snížila o 6,2–14,9 %.¹¹

Farmaceutické společnosti mají podobných léků v různých fázích vývoje nejspíše desítky.¹² To je samozřejmě skvělá zpráva, ale zda nastává opravdu „velká éra antiobezitik“, bude záviset na řadě dalších okolností včetně ekonomických – např. v USA náklady na sema­glutid i tirzepatid převyšují 1000 USD měsíčné a plné hrazení antiobezitik v našich podmínkách jistě nelze předpokládat.

Orforglipron, perorální nepeptidový agonista receptoru pro GLP-1, byl ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické studii fáze II podáván 1×  denně ve čtyřech různých denních dávkách 272 pacientům s obezitou (průměrný BMI 37,9). Podle dávky došlo po 26 týdnech k poklesu hmotnosti o 8,6–12,6 % a po 36 tý­dnech o 9,4–14,7 % počáteční hmotnosti. Poklesu o alespoň 10 % hmotnosti dosáhlo 46–75 % účastníků studie.¹³

Léky snižující hmotnost v komplexní léčbě nadváhy a obezity

Jakkoli jsou uvedené výsledky až ohromující, nelze předpokládat, že by bylo možné nadváhu odstranit či alespoň snížit samotnou medikací, bez režimu upravujícího stravu a pohyb (tam, kde to je možné). Důležitá jistě zůstane i behaviorální podpora. Moderní léčivé přípravky však slibují podstatné a snad i dlouhodobé poklesy nadměrné hmotnosti, srov natelné s bariatricko-metabolickou chi rurgií (či endoskopií), a tím podstatné zlepšení zdravotního stavu a omezení nebo oddálení důsledků a komplikací. Jistě se uplatní i v předoperační přípravě extrémně obézních pacientů a pooperační péči.

Je však otázka, jak zlepšit dostupnost této nákladné péče. Nehrazení z prostředků veřejného zdravotního pojištění je nepochybně motivováno mimořádně velkým počtem indikovaných osob s obezitou a zdravotně závažnou nadváhou a z toho plynoucích značných nákladů. Z hlediska poskytování péče lege artis však nelze dělat rozdíly mezi pacientem s již diagnostikovaným diabetem a nemocným, jemuž diabetes bezprostředně hrozí, ale léčbou by bylo s velkou pravdě­podobností možné jeho nástup oddálit nebo mu dokonce zabránit.

Aktuální zkušenosti s doslova „honbou“ za předpisem na Ozempic ukazují, že by předepisování mělo být omezeno, nejlépe na pacienty v dlouhodobé péči lékaře s odborností v obezitologii, jejíž uznání se – doufáme – konečně po 30 letech blíží.