Význam fixních kombinací blokátorů RAAS v léčbě arteriální hypertenze

Souhrn

Arteriální hypertenze patří k nejčastějším onemocněním kardiovaskulárního systému s vysokou prevalencí na celém světě. Je jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních komplikací – cévních mozkových příhod, ischemické choroby srdeční a dalších projevů aterosklerózy. Přestože máme k dispozici širokou škálu antihypertenzních léčiv a zároveň roste povědomí o důležitosti kontroly krevního tlaku, nedaří se dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku u více než poloviny pacientů. V tomto článku se budeme věnovat problematice přístupu k terapii arteriální hypertenze, možnostem zlepšení kontroly krevního tlaku u pacientů s arteriální hypertenzí, otázce adherence k antihypertenzní terapii a jakou roli v této oblasti mohou sehrát fixní kombinace antihypertenziv, jmenovitě blokátorů renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS).

Příznivý vliv farmakologické terapie na výskyt kardiovaskulárních příhod byl prokázán v mnoha studiích. Snižuje prevalenci zejména cévních mozkových příhod a srdečního selhání, v menší míře také výskyt ischemické choroby srdeční (ICHS), renálního selhání či fibrilace síní. Dle aktuálních doporučení České společnosti pro hypertenzi z roku 2022 má být terapie zahájena ihned v případě středně těžké a těžké hypertenze, a to dvojkombinací (nejlépe fixní dvojkombinací) antihypertenziv v nízkých dávkách. V případě mírné hypertenze či u starších nemocných lze zahájit léčbu monoterapií nebo dvojkombinací v nízkých dávkách s možností vyčkání 1–3 měsíce (Tab. 1). V případě vysokého normálního krevního tlaku (TK) zahajujeme terapii v situacích, kdy většinou není cílem snížení krevního tlaku jako takového, ale léčba přidruženého onemocnění (sekundární prevence ICHS, cévní mozková příhoda [CMP], srdeční selhání, chronické onemocnění ledvin). Další kroky eskalace terapie (navýšení dávky, přidání dalšího antihypertenziva) se provádí v odstupu 4–6 měsíců a jsou shrnuty na obrázku 1.

Výběr antihypertenziv

Pro léčbu arteriální hypertenze užíváme primárně přípravky, u nichž byla prokázána snížená morbidita a mortalita spojená s kardiovaskulárními příhodami. Jedná se o následující třídy antihypertenziv: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory receptorů pro angiotenzin II (AT1-blokátory neboli sartany), blokátory kalciových kanálů (BKK), thiazidová diuretika a jejich analoga a betablokátory. Léčba by měla vždy být iniciována blokátorem RAAS (tedy ACEI nebo sartanem), případně v dvojkombinaci s blokátorem kalciového kanálu či diuretikem. V případě nedostatečného efektu dvojkombinace pak volíme trojkombinaci blokátoru RAAS s BKK a diuretikem – tyto tři skupiny jsou základním pilířem léčby hy pertenze a jsou u nás dostupné ve formě fixní trojkombinace. Další skupiny léků se přidávají až při nedostatečné kontrole hypertenze na této trojkombinaci (jmenovitě malá dávka spironolaktonu) (Obr. 1).

Blokátory RAAS

ACEI nemají pouze antihypertenzní účinek, působí i kardioprotektivně, vazoprotektivně, renoprotektivně a příznivě ovlivňují metabolismus cukrů. Zlepšují prognózu u pacientů s vysokým KV rizikem, tj. u pacientů s ICHS, CMP, periferní aterosklerózou či diabetes mellitus. AT1-blokátory lze užít v podobných indikacích jako ACEI, navíc jsou vhodné u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Ze všech antihypertenziv mají sartany nejméně nežádoucích účinků (na rozdíl od ACEI nevyvolávají suchý kašel) a vykazují nejlepší dlouhodobou perzistenci na léčbě. Po nasazení blokátoru RAAS je nutná kontrola renálních funkcí a mineralogramu. Zároveň jsou tyto přípravky přísně kontraindikované v těhotenství vzhledem k teratogennímu účinku, nejsou tedy vhodné pro ženy ve fertilním věku.

Úskalí kontroly krevního tlaku

Podíl hypertoniků s dobře kontrolovaným krevním tlakem se za poslední desetiletí ustálil na pouhých 17 až 31 % ve vyspělých zemích (u nás je to kolem 30–37 %), v rozvojových zemích budou tato čísla ještě nižší. Guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) z roku 2018 identifikují dvě významné příčiny, které se podílí na nedostatečné kontrole hypertenze: na straně jedné jde o nízkou adherenci k antihypertenzní terapii ze strany pacienta, na straně druhé pak o tzv. terapeutickou inercii ošetřujícího lékaře, tedy nedostatečnou eskalaci léčby ve chvíli, kdy pacient nedosahuje cílových hodnot krevního tlaku.

Převažujícím přístupem ve většině zemí zůstává iniciální zahájení antihypertenzní léčby monoterapií. I kvůli terapeutické inercii a obavám z nežádoucích účinků na této monoterapii následně mnoho pacientů zůstane, aniž by dosáhli cílových hodnot krevního tlaku, přestože je často třeba kombinované terapie k adekvátní kontrole arteriální hypertenze.

Celkově kolem 43–66 % hypertoniků nedodržuje předepsanou antihypertenzní léčbu. Po prvním roce od započetí terapie přestane léky užívat až 40 % pacientů. Navíc dalších asi 10 % pacientů zapomíná brát léky pravidelně, tedy každodenně nebo i několikrát denně. Nízká adherence k terapii je přímo spojená s vyšším kardiovaskulárním rizikem, nedávná metaanalýza obsahující 18 studií a 1 356 188 pacientů s arteriální hypertenzí ukázala, že pacienti se špatnou adherencí k antihypertenzní terapii měli signifikantně vyšší riziko cévní mozkové příhody než pacienti s dobrou adherencí.

Adherence a možnosti jejího zlepšení

Adherence jako taková je multifaktoriální parametr, zahrnuje celou škálu aspektů: osobnost, životní styl, přesvědčení a porozumění pacienta – ty všechny musíme vzít v úvahu, nicméně ovlivňují se jen ztěžka. Faktor, který se naopak upravuje dramaticky snáze, je léčebný režim, tedy zejména dávkování léků a doba trvání terapie. Komplexnost léčebného režimu je přímo spojena s nonadherencí k terapii, čím vyšší je zátěž počtem užívaných tablet, tím je nonadherence vyšší. Simplifikace léčebného režimu je jednou ze slibných strategií ke zlepšení adherence k antihypertenzní terapii, a tedy i ke zlepšení kontroly krevního tlaku u pacientů s arteriální hypertenzí.

Zjednodušení léčebného režimu umožňují tzv. single-pill kombinace neboli fixní kombinace antihypertenziv v jedné tabletě. Fixní kombinace nabízí potenciálně značné množství výhod proti volným ekvivalentním kombinacím jednotlivých složek: zlepšení tolerance, snížení zatížení počtem užívaných tablet, snížení výdajů, redukce terapeutické setrvačnosti lékařů a zlepšení adherence pacientů k terapii. Fixní kombinace antihypertenziv mají tedy potenciál zvýšit procento hypertoniků s dobře kontrolovaným krevním tlakem. Guidelines ESH a ESC z roku 2018 explicitně doporučují užití fixní kombinace, pokud je to možné, k zjednodušení léčebného režimu a zlepšení adherence pacientů k antihypertenzní terapii. Americká guidelines toto doporučení bohužel neobsahují, nicméně důkazy o benefitech fixních kombinací jsou nesporné.

Význam fixních kombinací

Nedávná metaanalýza z roku 2021 zahrnující 44 studií s celkovým počtem 1 067 979 pacientů porovnávala efekt fixních kombinací (single-pill) a volných ekvivalentních kombinací antihypertenziv. V naprosté většině případů se jednalo o dvojkombinaci (případně trojkombinaci) inhibitoru ACE nebo sartanu doplněnou blokátorem kalciového kanálu nebo diuretikem.

V menším množství se vyskytovaly také kombinace s betablokátorem nebo statinem. Osmnáct z 23 studií hodnotících adherenci k terapii ukázalo lepší adherenci u pacientů užívajících fixní kombinaci antihypertenziv než u pacientů na volné ekvivalentní kombinaci. Podobně 14 z 16 studií hodnotících perzistenci k terapii ukázalo, že pacienti na fixní kombinaci mají signifikantně menší pravděpodobnost přerušení užívání medikace než pacienti na volné ekvivalentní kombinaci. Co se týče snížení hodnot krevního tlaku, většina studií shledala buď srovnatelný, nebo lepší účinek fixních kombinací než volných ekvivalentních kombinací, a to zejména při dlouhodobém užívání (tj. od 12. týdne od zahájení antihypertenzní terapie). Toto snížení se týkalo jak systolického, tak dia stolického krevního tlaku. Některé studie pak ukázaly i signifikantně větší podíl pacientů na fixní kombinaci, kterým se podařilo dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku, než u pacientů na volné ekvivalentní kombinaci (Obr. 2). Nezanedbatelná je také skutečnost, že vyšší adherence a perzistence k terapii znamená menší ekonomickou zátěž na zdravotnický systém – hned několik studií ukazuje, že využívání fixních kombinací antihypertenziv je ve výsledku nákladově efektivnější i v porovnání s jejich pořizovací cenou.

Studie zabývající se účinkem jednotlivých antihypertenzních agens v závislosti na dávce ukazují, že nejvyššího efektu na snížení krevního tlaku a zároveň nejnižší incidence nežádoucích účinků je dosaženo v iniciální fázi při nižších dávkách. Koncept tzv. quadpillu spočívá v jediné tabletě obsahující čtyřkombinaci antihypertenziv, z nichž každé je pouze ve čtvrtinové dávce proti standardní. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie QUARTET z roku 2021 srovnávala účinek quadpillu sartanu, blokátoru kalciového kanálu, diuretika a betablokátoru (konkrétně irbesartan, amlodipin, indapamid a bisoprolol) proti monoterapii irbesartanem ve standardní dávce u pacientů dosud neléčených s arteriální hypertenzí. Pacienti na samotném quadpillu dosáhli cílových hodnot TK častěji a rychleji. U pacientů na monoterapii bylo častěji nutné navýšit dávku, to však samo o sobě ve většině případů nestačilo ke kontrole TK, a bylo tedy třeba přidat další antihypertenzivum. Výsledky tak ukázaly, že strategie léčby fixní kombinací v nižších dávkách dosahuje lepších výsledků jak ve snižování systolického a diastolického tlaku (i podle 24hodinového monitorování TK), tak v dosažení a udržení cílových hodnot TK. Vzhledem ke srovnatelnému výskytu nežádoucích účinků v obou větvích lze také konstatovat, že jde o přístup bezpečný.

Závěr

Arteriální hypertenze zůstává jedním z největších rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod. Lékem volby v první linii zůstávají blokátory RAAS (ACEI a sartany) v kombinaci s blokátory kalciových kanálů a diuretiky. Užívání fixních kombinací antihypertenziv redukuje zátěž pacienta velkým počtem užívaných tablet, a tím přispívá ke zlepšení adherence a dlouhodobého setrvání v antihypertenzní terapii. Zároveň může přispět ke snížení terapeutické inercie ošetřujících lékařů. Všechny tyto faktory v důsledku mohou vést ke zlepšení kontroly krevního tlaku a snížení celkového kardiovaskulárního rizika. Je proto ke zvážení přehodnocení naší strategie k léčbě arteriální hypertenze – tedy brzké preskripci fixní kombinace antihypertenziv, resp. užití fixní kombinace v první linii v redukované dávce. Toto doporučení je ve shodě se současnými doporučeními ESC/ESH 2018 a nově i s doporučeními ČSH 2022.