Novinky v oblasti léčby chronického onemocnění ledvin

Redakčně zpracoval
Jiří Široký

V rámci XLI. výroční konference Společnosti všeobecného lékařství České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (SVL ČLS JEP) v hotelu Thermal v Karlových Varech ve dnech 9.–12. listopadu 2022 zazněl blok přednášek věnovaných léčbě chronického onemocnění ledvin. První přednášku přednesl prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN, FERA, ze 3. LF UK a FNKV Praha, druhým přednášejícím byl MUDr. Igor Karen, praktický lékař z Benátek nad Jizerou a místopředseda SVL ČLS JEP.

V úvodu své přednášky prof. Rychlík vyzdvihl význam spolupráce nefrologů se všeobecnými praktickými lékaři (VPL), kteří jsou klíčoví v rozeznání prvotních příznaků onemocnění ledvin, v jejich diagnostice a (pokud je to třeba) v poslání těchto pacientů k nefrologům. Dále se již věnoval avizovanému odbornému tématu.

Nové možnosti renoprotekce

Profesor Rychlík pak vymezil čtyři okruhy, kterými se bude ve své přednášce (místy v simplifikované formě, aby nepřekročil vymezený čas) zabývat:

1. správná diagnostika nefropatie, 
2. progrese chronického onemocnění ledvin (CKD),
3. renoprotektivní léčba pomocí inhibitorů SGLT2,
4. výhled do budoucna: primární prevence CKD?

Správná diagnostika nefropatie

„Hlavním úkolem lékaře prvního kontaktu je, aby správně a rychle diagnostikoval, jakým typem nefropatie pacient strádá a co pro něj může udělat,“ uvedl prof. Rychlík a pokračoval základním rozdělením onemocnění ledvin (Obr. 1).

Při onemocnění kůry ledvin existují jednoduchá vyšetření, kterými lze toto potvrdit, u onemocnění dřeně je diagnóza trochu komplikovanější s ohledem na zúžené spektrum dostupných vyšetření. Pokud se jedná o močové cesty, je významná spolupráce s urology. Čtvrtý typ onemocnění – vaskulární nefroskleróza – bývá v učebnicích poněkud opomíjen, nicméně v současnosti se jedná o onemocnění klíčové, kterým trpí přibližně polovina nefropatických pacientů. „Při správném postupu odhalíte v počátku 95 % nefropatií a zároveň vám to přinese informaci, jak postupovat dál,“ zdůraznil prof. Rychlík. Z diagnostických metod pak uvedl diurézu, vyšetření moče a močového sedimentu, vyšetření kultivace a citlivosti, stanovení sérového kreatininu a ultrasonografii ledvin.

Vyšetření moče a močového sedimentu je široce používané. Dnes je automatizované a přináší řadu důležitých informací – například pH, specifickou váhu moče, bílkovinu, krev v moči… Specifická váha moče přináší informaci o tom, jak je pacient léčen a zda je zachována koncentrační schopnost ledvin. Přítomnost erytrocytů je vyšetření, které by mělo být dostupné ve všech laboratořích okresního dosahu. Vyšetření erytrocytů ve fázovém kontrastu sice není automatizované a vyžaduje zkušeného laboranta, který jej odečítá pod mikroskopem, ale jedná se o velmi užitečné vyšetření v rychlosti diagnostiky glomerulonefritid.

U kultivace a citlivosti je důležitá spolupráce pacienta, aby provedl správně odběr moče a nedošlo ke kontaminaci. Z hlediska funkce ledvin je k dispozici vyšetření glomerulární filtrace, resp. stanovení sérového kreatininu.

U proteinurie se prof. Rychlík zastavil trochu více a uvedl: „Je důležité vědět, odkud se ta bílkovina v moči bere, tj. kvalitativní parametr a i kvantitativní – množství produkované moče a bílkoviny v ní. Výsledky pak pomáhají v určení primární renální diagnózy.“

Při sonografii ledvin je podle prof. Rychlíka důležité se zaměřit na velikost ledviny (měla by být alespoň 120 mm), za méně důležitý označil tvar ledviny, ale naopak jako podstatný (a sonografisty často opomíjený) vymezil povrch ledviny. „Hrboly většinou označují nějaký zánět, nějakou pyelonefritidu.“ Dále by měla být popsána kůra a její síla, dřeň, dutý systém (pánvička a ureter). Jako velmi důležité vyjmenoval prof. Rychlík dopplerovské vyšetření a symetricitu nálezu. Zdůraznil význam indexu rezistence (tj. rozdíl maximální systolické rychlosti a rychlosti toku na konci diastoly, dělený maximální systolickou rychlostí): „Všichni pacienti, kteří mají aterosklerotické postižení cévního řečiště v ledvinách, mají i vysoké indexy rezistence.“

Progrese chronického onemocnění ledvin

Zde prof. Rychlík odkázal na doporučení KDIGO (Tab. 1), která jsou založena na glomerulární filtraci a k ní byla přidána hodnota albuminurie; ta je jednoznačně spojena s progresí nefropatie: „Pacient, který má glomerulární filtraci pod 1 ml/s/1,73 m2 , je pacient, se kterým se dá ještě něco dělat z hlediska progrese nefropatie. Zároveň pokud má vysokou proteinurii, je riziko jeho progrese významné.“ Hranici 1 ml/s/1,73 m2 profesor Rychlík vymezil jako klíčovou, protože: „Pokud se glomerulární filtrace sníží pod 1 ml/s/1,73 m2, dramaticky se lomí křivky z pohledu vzniku chronického selhání ledvin a celkové i kardiovaskulární mortality.“

Snížená funkce ledvin, resp. chronické onemocnění ledvin postihuje všechny orgány v těle. Dochází ke kalcifikaci cév, a to jak intimy, tak i medie. Cévy jsou rigidní, proto mají pacienti vysoký krevní tlak v systole a nízký v diastole, a tudíž mají vysoké kardiovaskulární riziko. Dále dochází k endoteliální dysfunkci, hypertrofii levé komory, anemii, a otevírá se problematika kalciofosfátového metabolismu. Dochází zde ke kardiorenálním interakcím.

„Máme pacienta, který má normální funkci ledvin, pak máme asymptomatickou fázi – to je ta část, které bychom se měli hodně věnovat! Dále máme fázi progrese, kdy jsme s pacientem ještě schopni něco udělat, a pak je to již selhání ledvin se všemi důsledky, které se týkají dialýzy,“ objasnil prof. Rychlík. Z tohoto pohledu je důležitá i znalost časové osy progrese CKD: „Začínáme s pacientem, který má filtraci pod 1 ml/s/1,73 m2 a postupně se dostane do predialýzy. V této fázi bychom se měli zabývat zejména tím, zda je transplantabilní, a pokud ano, hledat mu vhodného živého dárce.“ Podle prof. Rychlíka však zhruba třetina pacientů přichází pozdě, bez předchozí nefrologické péče, a tedy rovnou do dialýzy se všemi negativy, která z ní vyplývají.

Renoprotektivní postupy

Za klíčové léky u CKD prof. Rychlík označil inhibitory ACE a blokátory RAAS. Jako další mechanismus, který přispívá ke snížení intraglomerulárního tlaku, uvedl inhibici SGLT2. „Z tohoto pohledu jsou inhibitory SGLT2 revolučním lékem, protože přinášejí další mechanismus, kterým jsme schopni ovlivnit normalizaci dilatace vstupní arterioly, a tím i normalizaci intraglomerulárního tlaku,“ sdělil prof. Rychlík a shrnul krátce historii renoprotektivních léků: V 80. letech nebylo mnoho léků, které by měly renoprotektivní působení, a vědělo se, že hypertenze je jedním z faktorů vedoucích k postižení ledvin. Kaptopril a později další inhibitory ACE byly tenkrát revoluční léky, pacientům pomáhaly v přežití, a pak nastaly dvě dekády, kdy nebyly žádné další nové léky. V roce 2018 nastal zlom, kdy byl poprvé ve studii zjištěn renoprotektivní účinek inhibitorů SGLT2. Spektrum je v současnosti doplněno o antagonistu mineralokortikoidního receptoru finerenon. Další je selektivní antagonista endotelinového A receptoru atrasentan, který zřejmě bude zařazen mezi léky s verifikovanou renoprotektivitou.

DAPA-CKD

Profesor Rychlík se dále zaměřil na to, co dělá inhibice SGLT2 z pohledu chronické nefropatie, tedy z pohledu nediabetického postižení ledvin: „Nejvíce je prozkoumána IgA nefropatie (IgAN) čili nejčastější glomerulonefritida a prokázalo se, že skupina, která byla léčena dapagliflozinem, měla lepší průběh.“ Podle sdělení se to týkalo i glomerulární filtrace a dalších parametrů – třeba krevního tlaku, který jde ruku v ruce s nefropatií. Po celou dobu léčby měli pacienti léčení dapagliflozinem lepší parametry. Další skupinou byli pacienti s fokálně segmentální glomerulosklerózou (FSGS) čili jednou z nejčastějších primárních příčin glomerulonefritidy – zde měli opět pacienti s dapagliflozinem ve všech sledovaných parametrech lepší průběh a lepší hodnoty. Význam inhibice SGLT2 byl prokázán i na různých úrovních tíže proteinurie: „Ve všech skupinách podle rozdělení albuminurie se ukázalo, že inhibice SGLT2 má smysl.“ Zlepšení glomerulární filtrace se prokázalo u pacientů s diabetem i bez diabetu a ještě lepších výsledků se dosáhlo u pacientů se srdečním selháním. Tuto část uzavřel prof. Rychlík historkou z kongresu, kde jeden z účastníků s jistou nadsázkou prohlásil, že na základě výsledků studií bychom měli glifloziny přidávat do pitné vody, protože jejich efekt je tak široký, že je to až neuvěřitelné.

Výhled do budoucna: primární prevence CKD?

Podle WHO je v současnosti CKD 16. nejčastější příčinou úmrtí, ovšem předpokládá se, že v roce 2040 se posune a stane se 4. nebo 5. nejčastější příčinou úmrtí. Bude nutné se zaměřit zejména na mladší nemocné s CKD, protože u nich je velký předpoklad, že se dožijí selhání ledvin (u pacientů 85+ s CKD lze předpokládat, že dříve, než se dopracují k selhání ledvin, zemřou v souvislosti nějakým jiným onemocněním). Cílem je prevence v nižších věkových skupinách – screening a prevence CKD byly například přidány ke kompenzaci tlaku, lipidů, diabetu atd. do guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC). Jako klíčový parametr označil prof. Rychlík albuminurii, protože „čím je těžší albuminurie, tím je větší pravděpodobnost, že pacient dospěje do selhání ledvin“. „Podle studií s inhibitory SGLT2 pacienti, kteří byli bez rizika nebo v mírném riziku CKD, po podání gliflozinů měli lepší prognózu – nedospěli k rozvoji CKD,“ zakončil prof. Rychlík a předal slovo MUDr. Karenovi.

Vyšetření ledvin a močového traktu v ordinaci VPL

MUDr. Karen v úvodu své přednášky zdůraznil, že CKD je celosvětový závažný problém, který přispívá ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě ze všech příčin a ke snížené kvalitě života. „Chronické onemocnění ledvin není vratné,“ upozornil MUDr. Karen a dal je do kontrastu s jinými nemocemi, které jsme schopni kompenzovat k normálu (hypertenze, dyslipidemie atd.). „Pokud se poškodí ledviny, je to ireverzibilní a progredující onemocnění, které může končit selháním ledvin s nutností náhrady funkce, tzn. hemodialýzy nebo transplantace, a těchto lidí přibývá,“ podotkl MUDr. Karen a objasnil, že dříve se CKD zas až tolik nesledovalo zejména proto, že zde neexistovaly adekvátní léčebné možnosti, kterými by se dalo předejít progresi. Protože nemocní nemají subjektivní potíže, je zejména na VPL, aby pacientům hlídali glomerulární filtraci a albumin v moči. Zde MUDr. Karen připomněl, že celosvětově má CKD jeden pacient z deseti (stejně jako diabetes): „V České republice lze predikovat, že zde máme 1–1,5 milionu pacientů s nějakým stupněm poškození ledvin. Prevalence CKD stoupá s věkem a po 75. roce jej má již každý druhý pacient! Od roku 2009 stoupl počet pacientů závislých na dialyzační péči o 20 %, tedy k 31. 12. 2019 bylo v dialyzačním léčení celkem 6303 pacientů, přičemž náklady na hemodialýzu se v ČR pohybují okolo 6 miliard Kč za rok.“

Etiologie CKD

MUDr. Karen pak s pomocí slidu (Obr. 2) vysvětlil etiologii diabetu a zaměřil se zejména na rizikové skupiny, kterým je nutné se primárně věnovat: „Je nutné určitě vyšetřovat pacienty s diabetem, protože z nich se rekrutují pacienti s poškozením ledvin, ale i pacienty s prediabetem, kterých máme v České republice 2,5 milionu, a pacienty s hypertenzí – těch máme skoro 3 miliony. Toto jsou tedy největší množiny pacientů, u kterých bychom měli vyšetřovat jak glomerulární filtraci, tak močový sediment, tak právě i albuminurii.“ Dále pak odkázal na doporučený postup pro léčbu diabetes mellitus (DM), kde se u diabetiků uvádí 1× ročně stanovení odhadované glomerulární filtrace (eGFR) podle rovnice CKD-EPI, vyšetření mikroalbuminurie a moč chemicky. Dále pak upozornil na prevalenci u pacientů 65+: „Nezapomínat 2× ročně vyšetřovat u pacientů nad 65 let věku. U pacientů s arteriální hypertenzí (AH) pak mikroalbuminurie nepodkročitelně 1× ročně u pěti vybraných skupin:

1. pacienti do 30 let s AH,
2. pacienti s AH 3. stupně,
3. pacienti s AH + DM,
4. pacienti s rezistentní AH,
5. gravidní pacientky s AH.

U těchto nepodkročitelně, u ostatních albuminurii fakultativně.“

Možnosti vyšetření mikroalbuminurie

Zde MUDr. Karen vyjmenoval screening proužkem a dále potom metody poskytující i kvantitativní zhodnocení, což je jednak POCT (point-of-care testing) přístroj, pokud jej má lékař v ordinaci, a jednak možnost odeslání vzorku moče k analýze do biochemické laboratoře. Podělil se také o zkušenosti ze své praxe: „Já používám POCT přístroj v ordinaci. Je to elegantní metoda, výsledek máte během chvíle na stole, a hlavně nemusím nikam pacienta ani jeho moč posílat. V případě, že je výsledek pozitivní, nemusím pak ani pacienta nikde shánět.“

Jako podstatné a důležité poselství své přednášky potom uvedl: „Jednou ročně bychom měli monitorovat eGFR a eventuálně mikroalbuminurii u všech pacientů, zejména u těch s komorbiditami.“ Z pohledu praxe pak okomentoval, co pro nás vlastně albuminurie znamená a co signalizuje: „Albumin v moči je důležitým markerem poukazujícím na generalizovanou cévní hyperpermeabilitu. Přetrvávající přítomnost albuminu v moči označovaná jako albuminurie je projevem generalizovaných patologických procesů, které poškozují cévní systém a signalizují rozvoj onemocnění, jako jsou diabetes mellitus 1. a 2. typu, hypertenze a kardiovaskulární aterosklerotické onemocnění. Čili je to zánět cévního systému, který postupně krvácí dovnitř, a tak je albumin první, který se z těch stěn uvolňuje (a tedy jej jsme schopni detekovat). Nejčastějšími příčinami jsou diabetická nefropatie, nefritický syndrom a nefrotický syndrom.“

MUDr. Karen dále sdělil, že hodnoty mikroalbuminurie snižuje vegetariánství a naopak zvyšuje kouření, stresové stavy a stavy spojené se zvýšením glykovaného hemoglobinu.

Kromě chronické renální insuficience se může vyskytnout i přechodné zvýšení hodnot albuminu v moči. „S tím se můžeme setkat u akutní ischemie ledvin, traumatu a poškození mozku, popálenin, většího chirurgického zákroku, pankreatitidy a zánětu tlustého střeva. Ale tato albuminurie trvá většinou jen 24 až 72 hodin a pak by se měla postupně normalizovat,“ uvedl MUDr. Karen a upozornil na tzv. falešnou pozitivitu. „Naopak pozor na falešně pozitivní výsledky mikroalbuminurie, které můžeme najít u tumoru ledvin, nefro- či urolitiázy a infekcí močových cest nebo gynekologických zánětů.“

Ovlivnění mikroalbuminurie a CKD v primární péči

„Co se týče mikroalbuminurie a chronického renálního selhání, my můžeme toto v ordinacích ovlivnit nasazením blokátorů renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS), tj. buď inhibitorů ACE, či sartanů, eventuálně v kombinaci s non-dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů. Na trhu máme i fixní kombinaci non-dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů verapamilu s inhibitorem ACE trandolaprilem,“ pokračoval MUDr. Karen a soustředil se na léčbu komorbidit: „Samozřejmě bychom měli těsně kompenzovat jak hypertenzi, tak i diabetes.“ Dále pak představil nejmodernější léčbu: „Určitě má smysl hlavně nasazení moderní terapie, což jsou inhibitory SGLT2 receptorů. Mají nefroprotektivní účinky, potvrzené klinickými studiemi.“ Na tomto místě konstatoval, že by byl velmi rád, pokud by glifloziny mohli svým pacientům předepisovat i praktičtí lékaři, nicméně situace je následující: „V současnosti již mají nefrologové nebo internisté možnost při nálezu chronické renální insuficience 2. stupně, tedy úplně na počátku onemocnění, nasadit dapagliflozin. Takže když odešleme pacienta do nefrologické nebo interní ambulance, může mít nefroprotektivitu hned zpočátku zajištěnou.“

„Pokud se jedná o rizikového pacienty, zvažujte nasazení moderní léčby, tj. léčby dapagliflozinem, ale musíme pacienta odeslat do nefrologické ambulance. Upozorňuji, že v tomto případě to není vázáno na glykovaný hemoglobin, jak jsme zvyklí. Tyto léky je možné nasazovat i u nediabetiků a nasadit je může diabetolog, kardiolog, nefrolog, internista a endokrinolog,“ sdělil MUDr. Karen a připomněl výsledky studií, podle kterých po 2,5letém sledování pacientů s poškozením ledvin, kteří byli léčeni dapagliflozinem, měla tato větev významně nižší kardiovaskulární úmrtí i počet pacientů, kteří dospěli do fáze hemodialýzy a progrese renálního selhávání oproti placebu. V primárním složeném cíli, tj. ≥ 50% setrvalé snížení eGFR, potřeba udržovací dialýzy, renální nebo kardiovaskulární smrt, vykázala dapagliflozinová větev o 39 % lepší výsledky oproti placebu. V případě zúžení původního primárního složeného cíle na setrvalé snížení eGFR, potřebu udržovací dialýzy a renální smrt byl výsledek dapagliflozinové větve dokonce o 44 % lepší oproti placebu (Obr. 3). „Dapagliflozin je v tomto velmi vhodný, ale musí být nasazen včas,“ apeloval na auditorium MUDr. Karen a opět připomněl, že i když lékaři v primární péči nemohou dapagliflozin sami přímo předepisovat, mají možnost pacienta s chronickým onemocněním ledvin poslat k nefrologovi nebo internistovi a tím mu pomoci k léčbě.