Long COVID v pediatrii: klinický obraz a jeho patofyziologie

Souhrn

Onemocnění COVID-19 způsobené virem SARS-CoV-2 je z důvodu déle než dva roky trvající pandemie, pouze s měnící se aktuální intenzitou, stálým předmětem zájmu mnoha výzkumných a klinických pracovišť. Čím dál více se pozornost upírá nejen na akutní průběh tohoto onemocnění, ale také na stavy chronické. U dětí je akutní infekce velmi často asymptomatická nebo jen s velmi mírným klinickým obrazem. Přesto se v dlouhodobém horizontu objevují dva výrazné dlouhodobé následky infekce. Jedná se o multisystémový zánětlivý syndrom u dětí (MIS-C), někdy též označovaný jako pediatrický zánětlivý multisystémový syndrom časově spojený se SARS-CoV-2 (PIMS-TS), a o tzv. long COVID, který bychom mohli volně přeložit jako dlouhodobý či chronický COVID.

Nejnovější definice Státního zdravotního ústavu Care Excellence (NICE) popisuje několik vari-ant onemocnění způsobených virem SARS-CoV-2, jde o:

1. akutní onemocnění COVID-19 probíhající s typickými příznaky maximálně 4 týdny; 
2. postakutní nebo pokračující symptomatický COVID-19, kdy příznaky přetrvávají déle než 4 týdny a maximálně 12 týdnů;
3. postCOVID syndrom daný přetrváváním problémů déle než 12 týdnů.

Jako long COVID se poté označují dohromady možnosti 2 a 3, tedy vše kromě akutní formy choroby.1 Oba tyto stavy se mohou objevit i u původně asymptomatických pacientů.2 Navíc se v části anglicky psané literatury můžeme setkat s obecnějším pojmem post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC), česky postakutní následky SARS-CoV-2.1 Četnost tohoto syndromu u dětí je bohužel jen velmi obtížné posoudit. Práce, které v současné době existují, jsou značně protichůdné a jejich výpovědní hodnota je jen omezená. Prevalence long COVID se totiž v současných studiích značně liší a pohybuje se od 4 až do 66 %.3–6 To může ukazovat samozřejmě na nejednotnost studií a špatnou definici samotného syndromu, ovšem také na možnost měnící se prevalence v závislosti na rozdílných faktorech – např. variantě koronaviru. Metaanalýzou většího množství studií byla prevalence long COVID u dětí a dospívajících spočítána na 25,24 %, pěti nejčastějšími klinickými projevy byly změny nálady (16,50 %), únava (9,66 %), poruchy spánku (8,42 %), bolest hlavy (7,84 %) a respirační symptomy (7,62 %).7 U dospělých je epidemiologie popsána o něco podrobněji. V jedné z velkých systematických studií bylo zjištěno, že více než polovina z 250 000 osob, které prodělaly COVID-19, měla minimálně 1 reziduální symptom, a to 6 a více měsíců po infekci.8

Rizikové faktory a principy vedoucí k rozvoji long COVID

Long COVID je heterogenní multisystémové onemocnění, pro které stále neexistuje přesná definice a které zahrnuje řadu příznaků a symptomů. Ty mohou přetrvávat, vyvinout se nebo se po infekci SARS-CoV-2 různě měnit. Některé z klinických symptomů typických pro akutní formu onemocnění mohou dlouhodobě přetrvávat i po úplném vymizení viru. Samozřejmě je i zde daleko více informací o těchto stavech u dospělých, ovšem musíme počítat s tím, že i u dětí bude počet jedinců s těmito komplikacemi narůstat.

U dospělých bylo mezi hlavní rizikové faktory long COVID zařazeno ženské pohlaví, střední věk, bílé etnikum a případné komorbidity, zejména astma.9–11 U dětí je těchto studií podstatně méně, ovšem mezi rizikovými faktory jsou uváděny tyto znaky: zvyšující se věk, ženské pohlaví, alergické onemocnění, špatný fyzický i psychický stav před infekcí. 12–14 Navíc bylo popsáno vyšší riziko u hospitalizovaných dětí a dětí, u kterých došlo k rozvoji PIMS-TS.15 Nejčastěji se long COVID objevuje u dětí starších 12 let.16 Výzkumy však prozatím ukazují, že většina příznaků long COVID u dětí netrvá déle než 8 týdnů po akutní diagnóze.17

Základní mechanismy vedoucí k širokému spektru klinických obrazů long COVID jsou stále jen velmi málo prozkoumané. Co s jistotou víme, je, že vstupní branou pro virus SARS-CoV-2 je receptor pro angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2). Vzhledem k široké expresi tohoto receptoru na řadě epiteliálních buněk jsou i příznaky tohoto onemocnění velmi rozmanité.18

Na patogenezi long COVID-19 se pravděpodobně podílí řada dějů. Roli zde sehrává kombinace přetrvávajícího poškození tkání vzniklého během akutní infekce, případné perzistence viru v organismu a dysregulace imunitního systému s následným nebezpečím rozvoje autoimunitního onemocnění a přítomnosti chronického zánětu v organismu, dále také difuzní poškození endotelu či mikrotrombotizace.19 Střevní dysbióza by rovněž mohla hrát důležitou roli vzhledem k úzkým souvislostem mezi střevním imunitním systémem a centrálním nervovým systémem.20 Navíc byla v některých studiích zdokumentována reaktivace viru Epsteina-Barrové (EBV), a to ve více než polovině studovaných případů long COVID.21

Důležitou součástí bude zřejmě změněná imunologická odpověď. V nedávné studii byly popsány výrazné imunologické rozdíly mezi dětmi zcela vyléčenými z akutní infekce COVID-19 a dětmi s postakutními následky. Popsány jsou zde například přetrvávající vysoké hladiny interleukinu 6 (IL-6) a interleukinu 1β (IL-1β) dokládající velký podíl vrozené imunitní odpovědi.22 Další potenciální podíl mohou mít nově se tvořící autoprotilátky proti ACE2 receptorům. Tyto protilátky byly nalezeny u pacientů v rekonvalescenci po onemocnění COVID-19. Zároveň byla u těchto osob snížená aktivita angiotenzin konvertujícího enzymu 2, což by mohlo vést následně ke zvýšení hladiny angiotenzinu 1 a tím k udržování prozánětlivého stavu v organismu.23

Zapomínat bychom v rámci rozvoje long COVID neměli ani na NETózu. NETóza je druhem programované buněčné smrti, jedná se o schopnost neutrofilů vytvářet tzv. neutrofilní extracelulární pasti (NETs – neutrophil extracellular traps). NETs jsou tvořeny mřížkovitou sítí z bezbuněčné DNA, histonů a látek uvolněných z neutrofilních granul včetně mikrobicidních proteinů a enzymů. NETs se podílejí na rozvoji široké škály zánětlivých a protrombotických stavů, jako je sepse, trombóza a respirační onemocnění.24 Uvolnění autoantigenů z odumírajících neutrofilů v zánětlivém prostředí je velmi dobrým podkladem pro rozvoj autoimunitních procesů. NETóza tak byla prokázána u několika autoimunitních onemocnění, jako je např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida a další.25 Tuto teorii by podporoval fakt, že stejně jako u autoimunitních onemocnění je i u long CO VID zvýšené riziko rozvoje u ženského pohlaví.

Předpokládá se, že se NETs podílejí na rozvoji akutních komplikací onemocnění virem SARS-CoV-2, ale také na rozvoji PIMS-TS.26 Jejich podíl na patogenezi long COVID je nejasný. Ovšem již bylo prokázáno, že úroveň markerů tvorby NETs se u pacientů po onemocnění CO VID-19 normalizuje až za 4 měsíce po akutní infekci, tedy se mohou přetrvávající NETs podílet na patogenezi příznaků long COVID.27 Navíc jejich prokázané prozánětlivé a protrombogenní vlastnosti tuto teorii jednoznačně podporují.

Patofyziologie klinických projevů long COVID

Klinická manifestace long COVID je velmi variabilní, co se týká symptomů, jejich intenzity i trvání. Příznaky se mohou vyskytovat samostatně i se různě kombinovat. Manifestace může být přechodná, přerušovaná, může se v čase měnit i zůstat konstantní.

Za zmínku určitě stojí, že nemalá část symptomů spojených s long COVID, jako např. změny nálad, únava, poruchy spánku, snížená koncentrace, zmatenost, ztráta paměti, problémy s rovnováhou, hyperhidróza, rozmazané vidění, dysregulace tělesné teploty, palpitace, zácpa nebo průjem, jsou běžně spojeny s dysautonomií, tedy dysfunkcí sympatického a/nebo parasympatického autonomního nervového systému.28 Teorií o tom, co je příčinou dysautonomie vedoucí k těmto symptomům, je řada, od přímého následku infekce SARS-CoV-2, přes možné interakce s jinými viry až po cytokiny zprostředkované imunitní procesy.29–30

Řada pacientů s long COVID popisuje velké množství různých neurologických symptomů. Podkladem pro vznik těchto klinických obrazů je pravděpodobně kombinace několika patofyziologických mechanismů. Do centrálního nervového systému může infekce pronikat jak hematogenním, tak neurogenním způsobem. V rámci akutní infekce hrozí poškození hematoencefalické bariéry, které může zapříčinit rozvoj chronického zánětu.19 Dlouhodobě drážděný imunitní systém může aktivovat gliové buňky (především mikroglie a astrocyty), které chronicky poškozují neurony. Poškozená hematoencefalická bariéra navíc umožňuje větší průnik leukocytů a cytokinů do mozkové tkáně. Chronický zánět v oblasti mozkového kmene by potom mohl být základem často popisované autoimunitní dysfunkce. Celou situaci mohou ještě kvůli změnám v koagulaci komplikovat (mikro)trombotické příhody.31

Přetrvávající poruchy čichu a chuti způsobuje přetrvávající virová infekce v této oblasti. Prostřednictvím histologického vyšetření byl perzistující virus nalezen jak v čichovém neuroepitelu,32 tak v buňkách chuťových pohárků jazyka.33

Všechny výše uvedené mechanismy vedou také k typickým problémům, které pacienti popisují, v respirační oblasti, nejprve dochází v plicích k poškození bariéry krev–vzduch, akutní a následný chronický zánět vede ke kontinuální tvorbě protilátek, cytokinů a reaktivních forem kyslíku (ROS), které se kvůli poškozené bariéře mohou uvolňovat do krevního oběhu a okolních tkání. Navíc může tento proces vést k aktivaci komplementu a krevních destiček. Aktivace těchto složek může vést k dalšímu zvýšení produkce cytokinů a poruchám koagulace.19 Právě abnormální koagulace zvyšuje riziko mikrotrombózy ve více orgánech, ovšem především v alveolárních kapilárách (kombinace vysoké exprese ACE2 receptorů v plicích a na endotelu cév). Následné komplikace, jako jsou hypoxemie, tkáňová hypoxie, případně dušnost, vysvětlují možný mechanismus vzniku některých z nejčastějších symptomů long COVID.34

U malého procenta dospělých pacientů byl pozorován profibrotický stav plic. Uvolněné cytokiny, především IL-6, a akutním poškozením aktivované fibroblasty mohou vést k ukládání kolagenu a fibronektinu a tím k dlouhodobým fibrotickým abnormalitám.34 U dětí zatím nebyl tento stav popsán.

Podobné změny jako u plic mohou za patologické změny na srdci. I zde může docházet k poškození endotelu a mikrotrombózám. Prodloužená imunitní aktivace tu může podporovat zmnožení fibromyoblastů a vznik fibrotických změn.19 Neobvyklou diagnózou popsanou u long COVID je syndrom posturální ortostatické tachykardie (POTS), jehož příčinou je dysfunkce aferentního autonomního nervového systému. Ta může být zapříčiněna kombinací akutní infekce, prozánětlivé odpovědi autonomního nervového systému a autoimunitními mechanismy.35

I u přetrvávajících obtíží gastrointestinálního traktu se uplatňují obdobné principy. Patogenetickými kroky vedoucími k dlouhotrvajícím symptomům jsou difuzní poškození střeva, především pak enterocytů, imunitní dysregulace s infiltrací střeva leukocyty, mikrotrombóza s nekrózou. 36 Zjištěny byly po zotavení z akutního onemocnění perzistující změny mikroflóry. Ta se vyznačovala nedostatečným zastoupením komenzálů známých svým imunomodulačním potenciálem.37

Jedním z nejčastěji popisovaných příznaků u long COVID je únava. Jedná se jednoznačně o multifaktoriální záležitost. V jejím vývoji sehrávají roli nejen neuromuskulární aspekty, ale i psychosociální faktory spojené s pandemií.18 U pacientů stěžujících si právě na tento příznak se prokázal hypometabolismus mozkové tkáně.38 Možnou komplikací může být zhoršená drenáž mozkomíšního moku, což by vedlo k jeho městnání a akumulaci toxinů v mozku. Tuto teorii dosud popisuje pouze jediná studie, její pravdivost je tedy zatím nejistá.39 Fyzickou složku příčin doplňuje zjištěná svalová mitochondriální dysfunkce.40

U dospělých pacientů můžeme najít studie popisující řadu dalších symptomů. Mezi ně patří poškození jater a žlučových cest, a to cestou dlouhodobého poškození akutní infekcí, přetrvávajícího zánětu nízkého stupně nebo autonomní dysfunkce.41 SARS-CoV-2 je také schopen napadnout několik typů buněk ledvin, jde např. o podocyty či buňky proximálního tubulu v důsledku exprese ACE2 receptoru na jejich povrchu. V kombinaci s endoteliální dysfunkcí, mikroangiopatií a případnou alterací osy renin-angiotenzin- aldosteron to vysvětluje možnost rozvoje chronického poškození ledvin.42 Dále jsou zmiňovány poruchy endokrinní. ACE2 receptory se nacházejí na β buňkách Langerhansových ostrůvků, což by mohlo vést k jejich poškození a rozvoji diabetu. I přestože byl nově vzniklý diabetes u pacientů s COVID-19 popsán, jasný vztah mezi rozvojem tohoto onemocnění a COVID-19 zatím nebyl prokázán.43 Podobně exprimují ACE2 receptory i buňky štítné žlázy, což může vést k jejich přímému poškození. Nepřímo jsou potom ohroženy uvolněným velkým množstvím cytokinů.44

Četně byly hlášeny také kožní problémy. V získaných kožních biopsiích jsou nejčastěji popisovány infiltrace leukocyty, přítomnost mikrotrombů či různé formy vaskulitid.45 K déle trvajícím nálezům patřilo livedo reticularis, mezi další potom různé morbiliformní či papulózní a skvamózní léze.46

Kdy pomýšlet na možný long COVID v prvním kontaktu?

Na možnost long COVID můžeme pomýšlet v případě přetrvávání příznaků nebo vzniku nových příznaků déle než 4 týdny po prodělání jak symptomatického, tak asymptomatického onemocnění COVID-19. Mohou se vyskytovat příznaky uvedené v tabulce 1.

Léčba a prevence long COVID

Vzhledem k různorodosti a možnému kombinování symptomů neexistuje specifická léčba long COVID. Jak již bylo zmíněno, long COVID může postihnout různé orgánové systémy, proto je nutná mezioborová spolupráce pediatrů a dětských specialistů v oboru kardiologie, pneumologie, neurologie, psychologie, revmatologie, případně dalších oborů. Například dítě s bolestí na hrudi a klesající fyzickou kondicí by mělo být vyšetřeno kardiologem, případně pneumologem, zatímco dítě s kognitivními problémy by mělo být odesláno k neurologickému vyšetření. Důležité je dbát, po vyloučení závažného orgánového postižení, na fyzickou kondici dítěte (např. postupným přidáváním aerobního a svalového cvičení) a na zdravou výživu.

Závěr

Z většiny studií vyplývá, že pandemie silně ovlivnila vývoj dětí. A to zejména prostřednictvím dlouhé izolace, strachu z chudoby či ztráty rodičů, ale také ztrátou (nebo omezením) možnosti vzdělání a obecně působením většího stresu.47 Pandemie COVID-19 odstartovala nárůst duševních onemocnění, někdy označovaných jako long-pandemic syndrom.48 Některé ze symptomů long CO VID jsou v určitých případech jen velice těžko odlišitelné od symptomů spojených právě s pandemií obecně, což je fakt, nad kterým bychom se vždy měli v rámci diagnostiky zamýšlet.

Akutní infekce SARS-CoV-2 byla již prostudována velmi důkladně. Vědecký i klinický výzkum popsal velkou část jejích charakteristik. Do popředí se nyní díky snížení počtu akutních případů dostávají dlouhodobé následky tohoto onemocnění, a to nejen u dospělých, ale též u dětí. Právě problematika long CO VID- 19 u dětí je zatím velice málo prozkoumaná, přitom se může tento stav stát v blízké době relevantním klinickým problémem. U většiny je prognóza velmi dobrá, ovšem je zde malá část dětí s dlouhodobými příznaky, které významně ovlivňují jejich každodenní život.

Pro lepší a hlubší porozumění tomuto stavu jsou jednoznačně nutné další studie lépe určující prevalenci a patogenezi tohoto stavu, ale také jednotnou definici tohoto syndromu prostřednictvím jasných kritérií a případně i postupu péče o tyto pacienty. Další studie by bylo vhodné zaměřit na vliv očkování u dětí ve vztahu k případné prevenci long COVID-19. Díky obecně nízkému riziku a mírnému průběhu akutního onemocnění by se mohlo jednat o jeden z důležitých argumentů pro jejich vakcinaci.

Jak dlouho mohou příznaky tohoto onemocnění přetrvávat a zda se do budoucna nemáme obávat i dalších pozdějších následků (např. rozvoj autoimunitních onemocnění), však ukáže až čas.

Tento výstup vznikl v rámci projektu Specifického vysokoškolského výzkumu 2020-2022 č. 260 536, v rámci programu Cooperatio, vědní oblasti MED/DIAG a byl podpořen projektem CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000787, Centrum výzkumu infekčních onemocnění, uděleným MŠMT ČR, financovaným z EFRR.