Včasná diagnostika a možnosti léčby HIV

Souhrn

V letošním roce uplyne 40 let od objevu HIV (human immunodeficiency virus, lidský virus imunitní nedostatečnosti), viru zodpovědného za světovou pandemii a smrt téměř 37 milionů osob. Přibližně stejný počet nakažených HIV a nemocných s různě závažným onemocněním žije. Potěšitelné je, že téměř 74 % osob má dnes přístup k odpovídající antiretrovirové léčbě (ART). Diagnostika, léčba a prevence HIV/AIDS (acquired immunodeficiency syndrome, syndrom získaného selhání imunity) v minulých čtyřech dekádách prošla mnoha změnami, často diametrálně odlišnými. V současné době je infekce HIV považována za chronické, léčitelné, ale dosud nevyléčitelné onemocnění. U vysoce adherentních pacientů je dobře kontrolovatelné celoživotně užívanou ART. Predikovaná délka života osob žijících s HIV (people living with HIV, PLWH) správně léčených od asymptomatické fáze je srovnatelná s délkou života HIV negativní populace. Osoby infikované HIV mají v naprosté většině případů po celý zbytek života prokazatelné specifické anti-HIV protilátky v izotypu IgG, což se využívá k průkazu nákazy. Článek podává základní orientaci lékařům, kteří nejsou specialisté v problematice HIV/AIDS. Měl by poskytnout odpovědi na otázky: Kdy mít podezření na nákazu HIV, koho testovat, kdy a jak spolupracovat s regionálním HIV centrem, jak zlepšit klinický a psychický stav PLWH? Je popsán komplexní postup péče o PLWH, včetně základních informací o diagnostice a kombinované antiretrovirové léčbě. Optimistické výsledky laboratorních i klinických studií naznačují, že v budoucnu by mohla být infekce HIV vyléčitelná.

V roce 2023 uplyne 40 let od doby, kdy byl objeven původce onemocnění AIDS, které již způsobilo smrt bezmála 37 milionů osob. Přibližně stejný počet infikovaných a nemocných v současné době žije, často kvalitním životem. Ročně se nakazí přibližně 1,5 mil. osob a 0,7 mil. jich na AIDS umírá. Potěšitelné je, že asi 27,5 mil. osob je léčeno antiretrovirovou léčbou (ART).

Celosvětově je přibližně 95 % nákaz způsobeno prvně objeveným virem, označovaným HIV-1, zbylých 5 % nákaz vyvolává HIV-2, a to především v zemích západní Afriky.

Podle údajů NRL (Národní referenční laboratoř) pro AIDS SZÚ (Státní zdravotní ústav) Praha byla v ČR ke konci listopadu roku 2022 infekce HIV diagnostikována celkem u 4875 osob, z nich 871 mělo již diagnostikované onemocnění AIDS a 369 z nich zemřelo.

Termínem AIDS (acquired immunodeficiency syndrome, syndrom získaného selhání imunity) označujeme plně rozvinuté stadium infekce HIV, charakterizované některým z AIDS definujících onemocnění (oportunní infekce, tumory, imunodysreguace), jejichž podstatou je hluboký imunodeficit především specifické buněčné imunity.

Epidemiologie a patogeneze

K nákaze HIV nejčastěji dochází biologickými materiály s vysokou koncentrací viru, tedy spermatem, krví a cervikovaginálním sekretem. Podle toho se způsoby nákazy označují jako horizontální (sexuální a parenterální) a vertikální (neléčená infikovaná matka nakazí své dítě).

Po průniku do hostitele se HIV naváže na receptor CD4 a jeden z koreceptorů (CCR5 nebo CXCR4), které jsou exprimované na povrchu makrofágů nebo pomocných T-lymfocytů. Následuje průnik nukleokapsidy, obsahující dva identické řetězce RNA, do cytosolu hostitelské CD4+ buňky. Následuje přepis řetězce RNA do provirové DNA pomocí HIV-reverzní transkriptázy. Provirová DNA je vtažena do jádra a vložena do jaderné DNA pomocí HIV-integrázy. Dalším krokem je syntéza genomové RNA pro nově vznikající viriony a mRNA, sloužící k translaci a syntéze proteinu, který je rozštěpen na funkční enzymy nových virionů pomocí HIV-proteázy. Teprve nyní jsou nově vytvořené HIV plně infekční a mohou se pučením uvolňovat z hostitelské buňky.

Nákaza je po inkubační době (2 až 6 týdnů) až v 90 % spojena s akutním horečnatým onemocněním, podobajícím se chřipce nebo infekční mononukleóze (tzv. flu-like či mononucleosis-like syndromy). Až v 70 % bývá přítomen exantém. Mohou však být přítomna i postižení jiných orgánů (CNS, ledvin, gastrointestinálního traktu aj.). Akutní fáze za 10–14 dní ustupuje a pacient se dostává do asymptomatického stadia, které může i bez léčby trvat několik let. Akutní a asymptomatické stadium se označují jako klinické stadium A (Tab. 1).

U neléčených osob však dochází trvale k poklesu CD4+ T-lymfocytů a objevují se tzv. malé oportunní infekce, definující časně symptomatické stadium B. Pokud ani v této době není nákaza HIV zjištěna, dochází později k těžkému deficitu buněčné imunity, manifestujícímu se tzv. velkými oportunními infekcemi, definujícími rozvinuté onemocnění AIDS (stadium C) (Tab. 2). Kromě toho nepoznaná/ neléčená infekce HIV může vést k dalším změnám imunitního systému, jako je relativní vzestup CD8+ lymfocytů, dysimunoglobulinemie, nárůst hladin b2m a CRP. V této fázi jsou již prokazatelné projevy systémového zánětu a celková dysregulace imunity je úměrná trvání HIV-pozitivity. Předčasné stárnutí imunitního systému (imunosenescence) se také podílí na dřívějších projevech systémových onemocnění, jako je např. ischemická choroba srdeční, hypertenzní choroba, autoimunitní a nádorová onemocnění. Patrná je také předčasná fragilita organismu.

Je patrné, že klinický obraz jednotlivých stadií není pro infekci HIV zcela charakteristický. Onemocnění může mít polymorfní, multiorgánové, nespecifické projevy. Proto je nutné podezření doplnit laboratorními testy. V časné fázi (za 2–3 týdny po nákaze) se již může prokázat virový antigen p24 a později (za 4–6 týdnů) již bývají detekovatelné specifické protilátky anti-HIV. Vyšetření může ordinovat každý lékař. Nejprve se ve spádové laboratoři provedou screeningové testy pomocí imunochromatografie nebo metody ELISA, a pokud je některý vzorek reaktivní, odesílá se ke konfirmačnímu testu (metodou Western blot, WB) do Národní referenční laboratoře pro AIDS v SZÚ Praha.

Pacient se suspektní infekcí HIV u praktického lékaře

Všeobecný praktický lékař má nezastupitelnou roli v prevenci a při vyhledávání HIV+ pacientů a jejich kontaktů. Kdy se má na infekci HIV více myslet? Přednostně u mužů majících sex s muži (MSM), nitrožilních uživatelů drog (IDU), při jiných zjištěných pohlavně přenosných infekcích (STI), u osob s rizikovým/ častým nechráněným sexuálním stykem s neznámou osobou a v posledním roce také častěji u ukrajinských pacientů přicházejících s horečnatými stavy, nespecifickými příznaky, údajem nitrožilního užívání drog a pozitivní sexuální anamnézou. Po rizikovém styku se vyšetření provádí nejdříve ve 3. týdnu a opakuje se za 2–3 měsíce. Osoby užívající preexpoziční profylaxi (PrEP) se kontrolují každé 3 měsíce, když přicházejí pro další léky do HIV centra. Pro sérologické vyšetření plně postačí jedna zkumavka (s červeným víčkem) srážlivé krve. K provedení odběru je dostatečný ústní souhlas klienta. V případě pozitivní konfirmace (WB) v NRL SZÚ Praha výsledek obdrží lékař, který vyšetření indikoval, a je na něm, jak se jej rozhodne klientovi sdělit (Tab. 3). Pomoc při sdělování výsledku může nabídnout také spádové HIV centrum, kam je osoba s potvrzenou infekcí HIV (PLWH) praktickým lékařem odeslána (Tab. 4). V HIV centru se po podrobných instrukcích a podpisu potřebných informovaných souhlasů odebírá biologický materiál k podrobnému vyšetření a bez delších odkladů se zahajuje antiretrovirová léčba. Kontroly pacientů v HIV centru probíhají po 3 měsících.

Antiretrovirová léčba

Od roku 1996 se postupně zavedly do praxe kombinace vysoce účinných antiretrovirových léků. Přípravky vyšší generace jsou zpravidla mnohem účinnější, mají málo vedlejších nežádoucích účinků, mají výbornou farmakokinetiku a mohou se podávat v kombinacích v jedné denní dávce. Časné stanovení diagnózy a následné zahájení léčby umožňuje pacientům žít plnohodnotný život bez výrazných omezení, včetně založení rodiny a porodu zdravých dětí.

V současné době lze přípravky rozdělit podle místa jejich účinku v replikačním cyklu HIV na (Tab. 5):

• inhibitory HIV reverzní transkriptázy – nukleosidové (NRTI), nukleotidové (NtRTI), nenukleosidové (NNRTI) a inhibitory translokace HIV reverzní transkriptázy (NRTTI),
• inhibitory HIV proteázy (PI),
• inhibitory HIV integrázy (InSTI),
• inhibitory vstupu (EI) – inhibitor fúze (gp 41), inhibitor CCR5, inhibitor CD4+, inhibitor gp 120,
• inhibitory maturace (MI) a další se zkoumají.

Mechanismy působení jednotlivých skupin přípravků přesahují cíl tohoto sdělení. Pro praktické lékaře a i další lékaře, kteří nejsou specialisty na HIV problematiku, je důležité vědět, že léčba je nastavena tak, aby se blokovala nejméně dvě místa replikačního cyklu HIV, tudíž základní kombinace léků má nejméně 2–3 složky, dnes zpravidla v jedné tabletě (single tablet regimen, STR), která se podává jednou denně. Tato simplifikace se významně podílí na nastavení vysokého stupně adherence léčby, což je velmi podstatné, neboť podle současného stavu znalostí bude léčba zřejmě celoživotní. Vzhledem k tomu, že jsou minimalizovány vedlejší účinky léků, komplikace vyvolané léčbou jsou velmi vzácné a zpravidla jim lze předcházet díky pravidelným laboratorním a klinickým kontrolám, které probíhají v HIV centrech každé tři měsíce. Očekává se, že praktický lékař bude v kontaktu se spádovým HIV centrem, do něhož docházejí jeho pacienti.

Závěr

Na infekci HIV se musí častěji myslet u nejasných horečnatých stavů, osob s uzlinovým syndromem, osob s pohlavně přenosnou infekcí, mužů majících sex s muži, osob, které si aplikují drogy nitrožilně, osob s mnoha sexuálními partnery a u prostituujících. Odběr krve na vyšetření protilátek anti-HIV může indikovat každý lékař. Po konfirmaci v NRL SZÚ Praha se pacientovi sdělí pozitivní výsledek a odešle se do spádového HIV centra, kde se zajistí další vyšetření a bezodkladné zahájení ART. Cílem ART je rychlá eliminace HIV z krve s následnou normalizací imunitních mechanismů. Léčba však působí i jako prevence. Důsledkem vyplývajícím z nedetekovatelné viremie je relativní bezinfekčnost (U = U, Undetectable = Untransmittable). Cílené působení na rezervoáry HIV je v současné době předmětem rozsáhlých studií. Používá se při tom kombinace několika zásahů, jako je přímá aktivace infikovaných klidových CD4+ buněk v rezervoárech, dodání protilátek širokého spektra spolu se stávající ART. Tento léčivý koktejl, možná doplněný i o specifickou vakcínu, by mohl v budoucnu pomoci PLWH vyléčit.

Prezentováno na XLI. výroční konferenci SVL ČLS JEP 10. 11. 2022 v Karlových Varech.