Zvýšené jaterní testy: jak postupovat v jejich vyhodnocování?

Souhrn

Když se řekne zvýšené jaterní testy, hned za tím vyvstává mnoho otázek dalších. Proč jsme je nabírali? Jde o prevenci? Jaké jsou hodnoty? A které z testů jsou elevované? Pokud byl odběr náhodně a jsou hodnoty jaterních testů opravdu vysoké, nemůže jít o laboratorní chybu? Jaký je klinický obraz? Má je pacient takto zvýšené poprvé? Jaké byly hodnoty předchozí? A mnoho dalších otázek, které nás nutí k aktualizaci celé pacientovy anamnézy.

Játra mají klíčovou roli v intermediárním i energetickém metabolismu. Mají funkci glukostatickou, udržují konstantní hladiny aminokyselin v séru. S výjimkou imunoglobulinů tvořených B-lymfocyty a von Willebrandova faktoru produkovaného endoteliálními buňkami jsou v nich syntetizovány všechny plazmatické bílkoviny. Játra jsou esenciální v metabolismu lipidů a lipoproteinů, tím se podílejí též na osudu lipofilních vitaminů. Tvoří se v nich značný díl cholesterolu a fosfolipidů. Hlavním metabolitem cholesterolu jsou primární žlučové kyseliny. V játrech je značné množství amoniaku, který je přiváděn portální krví ze střev a též je zde přímo produkovaný. Játra vykonávají řadu dalších funkcí, mezi něž patří tvorba a vylučování žluči a biotransformace většiny xenobiotik, léků, toxinů a řady látek endogenního původu, např. bilirubinu, hormonů, žlučových kyselin. Syntetizují, skladují a přeměňují signální molekuly, jsou zásobárnou mědi a železa, udržují společně s ledvinami acidobazickou rovnováhu. Klíčové jsou rovněž jejich imunitní funkce, hrají roli při rozvoji septikemie, metastáz a hepatotropních infekcí. Četné jaterní funkce zajišťují vedle hepatocytů také neparenchymové buňky Kupfferovy, Itovy, Pit, endotelové a epitelové buňky žlučových cest.¹

Jaterní testy (JT) zahrnují alaninaminotransferázu (ALT), aspartátaminotransferázu (AST), gamaglutamyltrans-
ferázu (GGT) a alkalickou fosfatázu (ALP). O transportní funkci jater nám vypovídá sérový bilirubin a žlučové kyseliny, o syntetické funkci protrombinový čas, další koagulační faktory, prealbumin, albumin a cholinesteráza. Tyto parametry vyšetřené společně nám pomohou zaměřit místo poškození jater i jeho stupeň. To, které JT jsou elevované, nás navede k diferenciální diagnóze. Zvýšené ALT a AST poukazují na hepatocelulární lézi, naopak zvýšené GGT, ALP a bilirubin přímý i nepřímý jsou obrazem cholestázy. Důležité v rozhodování o etiologii jaterní léze jsou krevní obraz, v něm mj. objem erytrocytů, počty buněk jednotlivých krevních řad, v biochemickém vyšetření krve napovědí hodnoty triglyceridů, ferritinu, v sérologii specifické IgM a IgG, imunologické markery, detekce nukleových kyselin některých virů, případně toxikologické či genetické vyšetření. Schopnost a kapacitu jater metabolizovat xenobiotika upřesní vyšetření amoniaku a karbohydrát deficientního transferinu (CDT).

Základní pro diagnostiku zůstává pečlivá anamnéza provedená hned na začátku a celkové fyzikální vyšetření doplněné zobrazovacími metodami.

Poškození integrity hepatocytů

Testy, které nám signalizují poškození integrity hepatocytů, jsou ALT a AST. ALT je primárně lokalizovaná v cytosolu jaterních buněk. AST je přítomna ve více tkáních, v játrech, v srdeční a kosterní svalovině, v ledvinách, mozku, slinivce a v erytrocytech. Najdeme ji v cytosolu a v mitochondriích. Výraznější elevace AST je přítomna u nekrózy buněk, při které dochází k narušení integrity cytoplazmatické membrány, k narušení rovnováhy vnitřního prostředí buňky s edémem a lýzou buňky a jejích organel, tedy i mitochondrií. Prognosticky je tak zvýšená AST závažnější. Sérové hodnoty ALT a AST jsou nad normou u většiny jaterních chorob. S nejvyššími se setkáváme u virových hepatitid, polékového a toxického poškození jater, u akutní ischemie a cirkulačního šoku vedoucího až k akutní nekróze jater. Míra zvýšení odráží rozsah jaterního poškození, ale nepřispívá k odhadu prognózy. Pokles hodnot může odrážet jak ústup onemocnění, tak velmi masivní nekrózu.² Elevaci AST a ALT také způsobuje těžší biliární kolika, kdy se hodnoty obou enzymů rychle (do 2–3 dnů) vrací k normě, akutní pravostranné srdeční selhání s venostázou v jaterních žilách vedoucí k hypoperfuzi až nekróze hepatocytů. Mezi nejčastějšími příčinami v posledních letech vídáme nealkoholovou steatohepatitidu (NASH). Takzvaný de Ritisův koeficient (poměr AST/ALT) je považován za nepříznivý při hodnotách > 1, kdy pomýšlíme na rozvoj cirhózy u alkoholového poškození jater.

Na druhou stranu běžně vídáme AST o trochu vyšší než ALT u dětí do 15 let. Dále u sportovců, kterým se zvyšuje podíl AST vyplavené z buněk kosterního svalstva, a u postižených infarktem myokardu.

ALT i AST mají nezastupitelnou roli v glukoneogenezi.

Takzvané cholestatické enzymy

GGT je součástí membrán buněk s vysokou sekreční nebo absorpční kapacitou, tedy hepatocytů, buněk žlučových cest, ledvin, slinivky, prostaty, placenty aj. Z tohoto výčtu lze odvodit, že GGT může být zvýšená jak u jaterních, tak i mimojaterních onemocnění. Z jaterních nejčastěji při chronickém abúzu alkoholu, z mimojaterních při renální insuficienci, při diabetu a obezitě. Stoupá s věkem a vyšší je u kuřáků. Při onemocněních jater hladina GGT koreluje s výší ALP. Nejvyšší hodnoty GGT jsou u nemocí žlučových cest při extrahepatální cholestáze. K jejímu vzestupu dochází polékově (fenobarbital, karbamazepin, estrogeny) a při abúzu alkoholu. Nicméně elevace GGT není pro abúzus alkoholu specifická, proto, je-li nezbytné ověření této etiologie, stanovíme ji současně s CDT.

ALP je tvořena různými izoenzymy. Má frakci jaterní, kostní, střevní a placentární. Její aktivita je závislá na věku. Zvýšená je v dětství a ve stáří, a to v důsledku zvýšené kostní složky, v graviditě v důsledku placentární složky. ALP koreluje s kouřením a s hmotností. U jaterních chorob nalézáme nejvyšší hodnoty u onemocnění s extrahepatální i intrahepatální cholestázou. Z mimojaterních je to hlavně v důsledku chorob kostních, např. u hyperparatyreózy, u chorob revmatologických a autoimunitních, u hypertyreózy, nespecifických zánětů střevních, u jaterních a kostních metastáz. Vzhledem k vlastní zkušenosti nemohu nezmínit tranzitorní hyperfosfatazemii (TH), se kterou se můžeme vzácně setkat u dětí do pěti let. Je charakterizována izolovaným zvýšením sérové koncentrace alkalické fosfatázy (hodnoty v případě mé dcery dosahovaly 250,8 μkat/l) při současné absenci klinických a laboratorních nálezů dokládajících onemocnění jater nebo skeletu. Během několika měsíců se koncentrace ALP vrací do normálního rozmezí hodnot. TH nevyžaduje žádnou léčbu, jen pečlivé sledování. Etiopatogeneze nebyla doposud vysvětlena.

Ukazatele syntetické činnosti jater

Protrombinový čas (PT, Quickův test, tromboplastinový čas) je test vnější a společné cesty koagulačního systému. Udává rychlost přeměny protrombinu na trombin v důsledku působení tkáňového tromboplastinu (koagulační faktor III). Vzhledem ke krátkému poločasu pro­trombinu odráží změny velmi rychle, proto je vhodný u stavů s akutní jaterní lézí. Výsledek měření je udáván nejčastěji jako INR (international normalized ratio), jde o poměr vyšetřovaného PT a kontrolního PT.

Albumin je bílkovina syntetizovaná v játrech, která se podílí na 55–65 % celkové bílkoviny v séru. Poločas albuminu je 19–21 dnů, a proto není vhodným ukazatelem pro posouzení proteinové syntézy u akutních jaterních chorob. Hladina albuminu v séru závisí na jeho syntéze, na nutrici jedince, osmotickém tlaku a distribučním objemu aj. Typicky je snížený u pacientů s pokročilou jaterní fibrózou, dekompenzovanou cirhózou a ascitem, u osob s malnutricí, chronickými nemocemi střev, u nefrotického syndromu.

Prealbumin má poločas 1,9 dne. Vy­užít jej lze pro diagnózu akutní jaterní léze.

Cholinesteráza je v játrech, slinivce, mozku i srdci. Klesá se stupněm jaterní insuficience u akutních i chronických hepatálních lézí.

Imunoglobuliny. V případě jaterních onemocnění vyšetřujeme zejména IgA, IgM a IgG. Vzestup IgA je typický pro alkoholové onemocnění jater, IgM pro primární biliární cholangitidu (PBC), IgG pro autoimunitní hepatitidu.

Hodnocení funkčního stavu jater

V praxi nejběžněji používané hodnocení funkčního stavu jater umožňuje Childova-Pughova klasifikace jaterní cirhózy (Tab. 1). Používá klinické a laboratorní parametry, jejichž bodovým ohodnocením je nemocný zařazen do funkční třídy A, B nebo C.

Ukazatele transportní a eliminační funkce jater

Bilirubin je hlavním produktem degradace hemu z hemoglobinu uvolněného ze stárnoucích erytrocytů ve slezině a kostní dřeni (80 %) a z metabolismu myoglobinu, kataláz a cytochromů v různých tkáních (20 %). V krevním oběhu je nerozpustný, nekonjugovaný bilirubin vázán na albumin a transportován do jater. V nich je konjugován s kyselinou glukuronovou. Vzniklý bilirubin-diglukosiduronát je vylučován do žluči a dále do střeva, kde je bakteriální mikroflórou dekonjugován a poté redukován na řadu produktů, mezi jinými na urobilinogen. Nekonjugovaný bilirubin i urobilinogen se zčásti zpět vstřebávají (enterohepatální oběh). Koncentrace bilirubinu v plazmě proto mimo jiné vypovídá o eliminační schopnosti hepatocytů. Má i význam prognostický – především u PBC a akutního jaterního selhání.

Žlučové kyseliny – jejich stanovení v séru je velmi senzitivním testem cholestatické jaterní léze, je významným diagnostickým a prognostickým markerem u intrahepatální cholestázy těhotných. S nejvyššími hodnotami se setkáváme u PBC a PSC (primární sklerozující cholangitida).³ Odběr krve by měl být proveden nalačno, neboť koncentrace celkových žlučových kyselin po jídle roste. Vzorky krve pacientů léčených kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) nejsou pro toto stanovení vhodné a léčba UDCA musí být minimálně týden předem vysazena, je-li to reálné.

Ukazatele schopnosti a kapacity jater metabolizovat xenobiotika i látky endogenní

Amoniak vzniká deaminací α-aminodusíku obsaženého v aminokyselinách. V játrech je v močovinovém cyklu rychle metabolizován na netoxickou ureu. Stanovení amoniaku má řadu preanalytických a následně i interpretačních omezení. Hladina amoniaku je ovlivňována řadou faktorů a z izolovaného stanovení jeho hodnoty nelze v zásadě vyvozovat jasné závěry.

Karbohydrát deficientní transferin (CDT) je doplňujícím markerem ke GGT v případě, že uvažujeme o chronickém alkoholovém poškození jater.

Sérologická a další specifická vyšetření

Sérologická vyšetření jsou neopominutelnou součástí laboratorního vyšetření jaterního onemocnění. Podstatná jsou v diagnostice virových hepatitid (A, B, C, D, E) a bývají již standardně doplněná o molekulárněgenetické metody, jimiž se stanovuje příslušná nukleová kyselina viru. Sérologická vyšetření vy­užijeme i při stanovení diagnózy hepatitid způsobených virem ­Epsteina a Barrové (EBV), cytomegalovirem, při toxoplasmóze, leptospiróze a četných dalších hepatotropních infekcích.

V diagnostice hepatitidy autoimunitní (AIH), u PBC a PSC stanovujeme autoprotilátky. Antinukleární (ANA), proti hladkému svalu (ASMA), perinukleární proti cytoplazmě neutrofilů (pANCA), proti mikrosomům jater a ledvin (LKM), antimitochondriální (AMA), proti solubilnímu jaternímu antigenu (SLA), proti antigenu cytosolu jater (LCA), proti dvouvláknové deoxyribonukleové kyselině (dsDNA). U AIH je charakteristická výrazná hypergamaglobulinemie, specificky pro IgG4 aso­ciovanou pankreatitidu a sklerozující cholangitidu svědčí elevace IgG4.

Při podezření na hemochromatózu v terénu stanovujeme plazmatické železo, saturaci transferinu železem a ferritin. Při podezření na poruchu metabo-
lismu mědi, Wilsonovu chorobu, se stanovuje ceruloplasmin, hladina mědi a volná měď v séru, též vylučování mědi močí. Specialista diagnózu zpřesní genetickým vyšetřením, případně biopsií jater se stanovením železa, resp. mědi v jaterní sušině.

Porfyrie patří mezi poruchy syntézy hemu a jejich klinický obraz je opravdu pestrý. Pokud na ni pojmeme podezření, provedeme stanovení porfobilinogenu a kyseliny delta-aminolevulové v čerstvé ranní moči a stanovení celkových porfyrinů ve sbírané moči a ve stolici.

Diferenciální diagnóza na základě elevace jaterních testů

Hepatocelulární vzorec

Je pro něj charakteristická elevace ALT a AST nepřiměřeně ku ALP.

Dominující ALT: akutní nebo chronické virové hepatitidy, steatohepatitida, akutní Buddův-Chiariho syndrom, auto­imunitní hepatitida, hepatitida způsobená toxiny či poléková, ischemická, hemochromatóza, Wilsonova choroba, deficit alfa-1-antitrypsinu.

Dominující AST: alkoholová hepatitida, cirhóza, hemolýza, myopatie, infarkt myokardu, cvičení, dětský věk, tyreopatie.

Cholestatický vzorec

Je pro něj charakteristická elevace ALP a GGT a bilirubinu nepřiměřeně ku ALT a AST.

Příčiny jaterní: obstrukce žlučových cest, PBC, PSC, poléková cholestáza, infiltrativní procesy (sarkoidóza, amyloidóza, lymfom), metastázy.

Příčiny mimojaterní: ALP – dětství, růst, gravidita, kostní choroby, ALP a GGT– chronické renální selhávání, malignity, městnavé srdeční selhávání, infekce.⁴

Hyperbilirubinemie – převážně:

* Nekonjugovaná – Gilbertův syndrom, hemolýza.

* Konjugovaná/smíšená – obstrukce žlučových cest, PBC, PSC, pokročilá cirhóza, hepatitidy různé etiologie, meta­stázy, sepse, otravy, postoperačně, poranění žlučových cest.

Anamnéza

Je nejdůležitější hned v úvodu, kdy prvně zjišťujeme zvýšené JT. Ptáme se pacienta, s čím přichází, jaké má obtíže (únava, dyspepsie, hematomy, ikterus, horečky, pruritus, hubnutí), jak dlouho, zda se opakují, co je provokuje nebo provokovat mohlo (dietní chyba, alkohol, operace, podaná transfuze, nové léky), s kým byl v kontaktu (neošetřuje někoho s hepatitidou v domácnosti), kde a jak žije (neupravovaná voda, od myší kontaminovaná zelenina), jak pracuje (s těkavými látkami a barvami, nosí ochranné pomůcky), co má za koníčky (nelepí letadélka jinými těkavými látkami, nestříká kamarádům auta), otázky na tetování, piercing, sdílení injekčního instrumentária u uživatelů drog, cestování do rizikových oblastí, ptáme se na rodinnou anamnézu, pátráme po autoimunitních, metabolických a nádorových chorobách aj.

Fyzikální vyšetření

Zásadní je, že nejde jen o vyšetření jater, ale o vyšetření celkového stavu. Pacienta sledujeme, již jak přichází, jistotu či nejistotu chůze, jeho výživu, vyjadřování, stav svalstva, barvu kůže, třes končetin, zápach z dechu, otoky končetin, krvácivé projevy, vpichy, pavoučkové névy, palmární erytém, gynekomastii, ascites, caput Medusae, vymizení ochlupení hrudi, u pokročilejších onemocnění jater můžeme naměřit hypotenzi, tachykardii, palpačně pak zjistit splenomegalii či ostrý, tuhý nebo hrbolatý okraj jater.

Vyvarovat se chyb

Jen pro zvýšenou GGT pacienta nebrat jako alkoholika. Při pruritu a škrábancích neuvažovat jen o malhygieně, svrabu a cukrovce. Při dlouhotrvající rostoucí únavě neponechat pacienta bez vyšetření JT. Mezi JT patří bilirubin, ALT, AST, GGT i ALP. Anti-HCV není marker infekčnosti pacienta. Hepatitida C je vyléčitelná. Hepatitidu B umíme léčit, ale ne vyléčit (lze jí však předejít očkováním). Neodeslat pacienta ke specialistovi, když nemám jaterní chorobu upřesněnou.