Současné možnosti léčby syndromu Dravetové a Lennoxova-Gastautova syndromu

Souhrn

Mezi epilepsiemi dětského věku patří syndrom Dravetové (DS) a syndrom Lennoxův-Gastautův (LGS) k těm nejzávažnějším, označovaným jako epileptické encefalopatie. Skupinu epileptických encefalopatií provází vysoké riziko zástavy či dokonce regresu psychomotorického vývoje, jehož příčinou mohou být jak samotné obtížně zvladatelné epileptické záchvaty, tak i základní genetické, strukturální nebo metabolické defekty. 

Jakkoliv se oba syndromy manifestují v dětství, jejich projevy přetrvávají až do dospělosti. Vyznačují se vysokou mírou farmakorezistence, a proto již snížení počtu záchvatů nebo zmírnění jejich průběhu považujeme za terapeutický úspěch. Pro zajištění co nejefektivnější léčby, a tedy i zlepšení vývojové prognózy je u pacientů s epileptickými encefalopatiemi zásadní důkladná a precizní diagnostika již v raném stadiu onemocnění, zahrnující detailní zhodnocení klinických nálezů i výsledků všech dostupných pomocných vyšetřovacích metod.

Obě onemocnění lze označit jako vzácná – LGS tvoří přibližně 1–5 % všech případů dětské epilepsie a incidenci DS lze odhadnout mezi 6–7 nemocných na 100 000 živě narozených dětí. Přesto závažná morbidita spojená s těmito syndromy generuje značné náklady pro zdravotní péči a společnost jako celek.

Dravetové syndrom

Tento syndrom, dříve známý pod názvem těžká infantilní myoklonická epilepsie, je kauzálně spojen s mutacemi, jež způsobují ztrátu funkce genu SCNA1. Zmíněný gen kóduje napěťově řízené sodíkové kanály a jeho mutace vede k zániku akčního potenciálu v inhibičně působících GABAergních interneuronech.

Dravetové syndrom (DS) se projevuje různými typy záchvatů. Obvykle se manifestuje již v prvním roce života u jinak zdravého dítěte protrahovanými fokálními nebo generalizovanými klonickými záchvaty typicky provokovanými horečnatým onemocněním. Další typy záchvatů, včetně myoklonických a atypických absencí, nastupují mezi 1.  a 4. rokem života. Tyto záchvaty již bývají afebrilní a velice špatně odpovídají na antiepileptickou léčbu – jsou farmakorezistentní. Ve stejném období se u dětí začínají projevovat patologické příznaky především v kognitivní a behaviorální oblasti.

Klinickou diagnózu podpoří průkaz patogenních variant v genu pro sodíkový kanál SCN1A.

Klinický obraz

Začátek záchvatů je typicky mezi 2. a 8. měsícem, přičemž vzácné případy se mohou projevit již v 1 měsíci nebo až ve 20 měsících věku. V době rozvoje záchvatů jsou děti obvykle vývojově v pořádku. Významné vývojové opoždění, abnormity v neurologickém nálezu či mikrocefalie v době nástupu záchvatů jsou pro tento syndrom netypické. Od druhého roku života se již začínají projevovat kognitivní a behaviorální změny a typické abnormní chůze. V průběhu času se vývoj dále zpomaluje, u většiny pacientů zjistíme mentální opoždění různého stupně, mnoho z nich vykazuje poruchy chování, hyperaktivitu, sníženou schopnost koncentrace.

Na počátku onemocnění v prvním roce života převažují fokální nebo generalizované klonické záchvaty, často protrahované a provokované teplotami. V batolecím až předškolním věku se v různé míře prosazují i další typy záchvatů:

• myoklonické,
• fokální s poruchou vědomí,
• fokální přecházející do bilaterálního tonicko-klonického záchvatu,
• atypické absence,
• atonické,
• nekonvulzivní status epilepticus, tonické a tonicko-klonické záchvaty převážně ve spánku.

Záchvaty mohou být provokované nejen febrilním onemocněním, ale také fyzickou aktivitou, přehřátím, vizuálními vzory (vzácně), fotostimulací nebo rozrušením.

Protrahované záchvaty až epileptické staty jsou obvyklé do pěti let věku, později se s nimi setkáme spíše výjimečně.

Diagnostika

Interiktální EEG může být až do dvou let nenápadné. Následně se zpomaluje základní aktivita a objevují se epileptiformní výboje – fokální, multifokální či generalizované. Normální vstupní MR zobrazení mozku může časem přejít do obrazu lehké atrofie mozku a mozečku. Pro diagnózu DS je klíčové genetické testování. Patogenní variantu genu SCN1A se daří identifikovat v 80–85 % případů. Většinou se jedná o mutace vzniklé de novo. S obrazem DS mohou být spojené i mutace v jiných genech – např. GABRG2, GABRA1 nebo STXBP1. S pozitivní rodinnou anamnézou febrilních záchvatů nebo jiného typu epilepsie se setkáváme u asi 30–50 % případů.

Současná strategie léčby DS

Cílem léčby je zlepšení kvality života pacienta a jeho rodiny a omezení vedlejších nežádoucích účinků léků. Plná kompenzace záchvatů je mnohdy nereálná, proto by měla být prioritou kontrola především záchvatů konvulzivních, které nejvýrazněji snižují kvalitu života a pa­cienty více ohrožují.

U tohoto onemocnění je nutné kombinovat chronickou a akutní protizáchvatovou medikaci s přístupy nefarmakologickými, především snahou co nejvíce potlačit vliv provokačních faktorů.

Eliminace provokačních faktorů

Včasné nasazení vhodné medikace a eliminace či omezení faktorů, které vyvolávají záchvaty, jsou nezbytnou součástí komplexní léčby DS. Tyto kroky kromě jiného také snižují riziko rozvoje epileptického statu. Horečka a přehřátí jsou významnými spouštěči záchvatů u dětí i dospělých s DS; proto se doporučuje vyhýbat horkému prostředí, omezit kontakt s nemocnými osobami, při nástupu horečky včas podat antipyretika a využívat i fyzikální metody chlazení. U mnoha pacientů se záchvaty objevují při vyčerpání či rozrušení. Měli by se proto vyhýbat stresujícím situacím a hlučnému prostředí. Jako spouštěč záchvatů se může uplatnit i fotosenzitivita nebo expozice vizuálním vzorům.

Je známé, že protizáchvatové léky účinkující jako blokátory sodíkových kanálů (např. karbamazepin, oxkarbazepin, lamotrigin a fenytoin) mohou zhoršit záchvaty a urychlit kognitivní dete­rioraci u pacientů s DS. Podobně nepříznivý efekt mohou mít vigabatrin, rufinamid nebo fenobarbital. Přesto ale zmíněné léky mohou u některých pa­cientů mít dobrý protizáchvatový efekt. Například po vysazení lamotriginu byl pozorován nárůst počtu záchvatů. Proto je třeba terapeutický postup u pacientů, kteří již blokátory sodíkových kanálů užívají, velice pečlivě zvažovat.

Medikamentózní léčba

V akutních situacích – tedy při prolongovaných, nakupených záchvatech nebo rozvoji epileptického statu – může včasné podání protizáchvatových léků přispět k prevenci druhotného poškození mozku a minimalizovat úmrtnost u DS. Podávání benzodiazepinu (Diazepam rektálně, midazolam bukálně, intranazálně) zůstává první linií akutní léčby u pacientů v domácím prostředí. V nemocničním prostředí je preferováno intravenózní podání.

Strategie chronické léčby DS prošla v posledních letech obrovskými změnami a v současnosti směřuje k více individualizovanému přístupu.

Valproát (VPA), clobazam (CLB) a stiripentol jsou nadále vhodným lékem první linie. K lékům druhé linie se dnes řadí i fenfluramin a farmaceutický kanabidiol (Tab. 1).

Protože fenfluramin, stiripentol a kanabidiol se v léčbě DS prosadily poměrně nedávno, zmíníme se o nich podrobněji.

Stiripentol (STP)

Stiripentol inhibuje synaptosomální příjem GABA a působí jako alosterický modulátor receptoru GABAa. Stiripentol také inhibuje izoenzymy CYP450, což vede ke zvýšení koncentrace jiných anti­epileptických léků, včetně clobazamu. Ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích vedlo přidání stiripentolu k VPA a CLB k poklesu četnosti záchvatů. K jeho nejčastějším nežádoucím účinkům patří ospalost, snížená chuť k jídlu, pokles hmotnosti, agitace a hypotonie. Sporadicky zachycená neutropenie se upravovala po snížení dávky stiripentolu.

Fenfluramin (FFA)

Fenfluramin, původně v 70. letech použitý jako anorektikum, byl v roce 1997 stažen z trhu kvůli případům plicní hypertenze a kardiální valvulopatie při použití ve vysokých dávkách. Mechanismus účinku fenfluraminu není plně objasněn. Má vysokou afinitu k receptorům 5HT2A a 5HT2C modulujícím seroto­ninergní dráhu, ale je popsán také další účinek na receptor sigma1. Dvě prospektivní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie prokázaly účinnost a bezpečnost fenfluraminu v léčbě DS. Nejčastějšími nežádoucími účinky byla snížená chuť k jídlu, úbytek na váze, průjem, únava a ospalost. V rámci kardiologických kontrol se neobjevil žádný případ valvulární srdeční poruchy ani plicní hypertenze.

Kanabidiol (CBD)

Mechanismus účinku, kterým CBD přispívá ke snížení počtu záchvatů, není plně objasněn, pochopen a rozhodně není specifický pro DS. Účinnost kanabidiolu byla poprvé popsána v otevřené, prospektivní studii dětské epilepsie s různou etiologií. Pozitivní výsledky této studie vedly k zahájení dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studií zaměřených na pacienty s DS s obdobnými výsledky. Nejčastější nežádoucí účinky byly podobné v obou studiích a zahrnovaly ospalost, ztrátu apetitu a průjem.

Ketoterapie

Ketoterapie by měla být zvážena po selhání tří nebo čtyř protizáchvatových léků. Klasická ketogenní dieta byla doporučena pro děti do 6 let věku, modifikovaná Atkinsonova dieta pak pro dospívající a dospělé. U DS vede ketoterapie nejenom k prokazatelnému snížení počtu záchvatů, ale i ke zlepšení kognitivních funkcí.

Shrnutí léčby

Podle mezinárodního konsenzu z roku 2022 zůstává valproát lékem první linie. Stiripentol, fenfluramin a clobazam se uplatňují jako add-on léky přidávané v různých kombinacích k VPA. Kanabidiol zůstává další volbou po zmíněných lécích.

Lennoxův-Gastautův syndrom

Lennoxův-Gastautův syndrom (LGS) je komplexní epileptická a vývojová encefalopatie, typicky s manifestací mezi 3. a 7. rokem věku a přetrvávající do dospělosti. Onemocnění má heterogenní etiologii (genetickou, strukturální, vaskulární), avšak u 25–35 % případů nelze příčinu určit. LGS představuje zhruba 1–2 % všech případů epilepsie. Klinický obraz LGS se utváří postupně, během měsíců až let.

Klinický obraz

Tento syndrom je charakterizován:

• polymorfními farmakorezistentními záchvaty (tonické záchvaty jsou podmínkou diagnózy, dále atonické záchvaty, atypické absence),

• manifestací před 18. rokem věku,

• kognitivními a často také behaviorálními poruchami, které nemusí být přítomny již při manifestaci epilepsie; během onemocnění se vývojové zpomalení, regres či obraz střední až těžké mentální retardace objeví u většiny dětí; poruchy chování, jako je hyperaktivita a agresivita, jsou běžné,

• typickým EEG nálezem – výboji pomalých komplexů hrot–vlna a epizodami rychlé paroxysmální aktivity na zpomaleném pozadí.

Objevit se mohou i další typy záchvatů – např. epileptické spasmy, ložiskové, generalizované tonicko-klonické, myoklonické, u 50–75 % pacientů s LGS nekonvulzivní epileptický status.

Diagnostika

Vedle typických klinických projevů má pro stanovení diagnózy LGS zásadní význam EEG vyšetření, nejlépe ve spánku. Tonické záchvaty, které se podobně jako EEG výboje rychlé paroxysmální aktivity objevují hlavně ve spánku, jsou klíčovými diagnostickými kritérii LGS i u dospělých pacientů. K objasnění etiologie LGS slouží zobrazení mozku pomocí MR. To nám pomůže odhalit případné strukturální léze. Příčinou LGS mohou být i patogenní mutace v řadě genů anebo různé chromosomální abnormity. Proto je u těchto pacientů indikované vyšetření CGH mikroarray, případně celoexomové sekvenování nebo použití NGS panelu epilepsií.

U pacientů, u kterých nebyla prokázaná etiologie LGS genetickým vyšetřením ani MR zobrazením, indikujeme vyšetření dědičných poruch metabolismu, jakkoliv je neurometabolické onemocnění jako příčina LGS vzácné.

Současná strategie léčby LGS

LGS je komplexní epileptická a vývojová encefalopatie se špatnou prognózou, pokud jde o plnou kontrolu záchvatů. Management LGS proto musí pečlivě vyvažovat potřebu léčby proti jejím vedlejším nežádoucím účinkům. Hlavním cílem naší snahy je kromě redukce počtu záchvatů, především těch, které pacienta nejvíce ohrožují, i zlepšení nebo alespoň udržení stávající kvality života pacienta a jeho rodiny.

Medikamentózní léčba

Téměř všichni pacienti s LGS budou potřebovat polyterapii, tedy kombinaci dvou a více protizáchvatových léků (ASM). Volba léčby může záviset i na etiologii LGS, případných komorbiditách, přítomnosti poruchy chování atd.

Preferovaným lékem první volby zůstává podobně jako u DS valproát. Pro pacienty s LGS, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly záchvatů na monoterapii valproátem, se doporučuje přidat do kombinace lamotrigin. Pokud kombinace valproátu s lamotriginem nemá očekávaný efekt, je lékem další volby rufinamid. Další v terapii LGS doporučované léky jsou topiramát, clobazam, kanabidiol, fenfluramin a felbamát. Zmíněná antiepileptika se obvykle podávají v režimu add-on, tedy v různých kombinacích (Tab. 2).

Nedoporučuje se kombinovat současně více nežli tři protizáchvatové léky. Kumulace léků zvyšuje riziko ne­očekávaných lékových interakcí, výskytu vedlejších nežádoucích účinků, a tím i horší spolupráce (non-compliance) pacientů při dodržování léčebného režimu. Z provedených studií je navíc zřejmé, že polyterapie více nežli dvěma ASM nevede ke zlepšení terapeutického efektu.

Nefarmakologická léčba záchvatů

Protože LGS patří k vysoce farmakorezistentním epilepsiím, často se zvažují i jiné možnosti léčby, jako například keto­terapie, stimulace bloudivého nervu a epileptochirurgie.

Závěr

DS a LGS patří mezi nejzávažnější epileptické syndromy dětského věku. Pečlivá diagnostika v raném stadiu onemocnění, včetně detailního hodnocení klinických a EEG nálezů, je klíčová pro zajištění co nejefektivnější léčby a podpory. Správně vedená terapie může přispět nejenom k potlačení záchvatových projevů, ale  může také zlepšit dlouhodobou neuro­vývojovou prognózu našich pacientů. Ti by měli být sledováni multidisciplinárním týmem, který zajistí individuální potřeby v oblasti zdravotní, sociální, ve vzdělávacím procesu a nakonec umožní i hladký přechod od péče pro děti k péči pro dospělé.

Každý nový lék s objektivně potvrzeným protizáchvatovým účinkem, zejména ve skupině dětí trpících vysoce farmakorezistentní epileptickou encefalopatií, znamená určitou naději na lepší výsledek našeho terapeutického úsilí a na příznivější dlouhodobou prognózu našich pacientů s DS a LGS.