Genetika v kardiologii, problematika náhlé srdeční smrti

Souhrn

Genetika se v současné kardiologii uplatňuje zejména u kardiovaskulárních onemocnění typu kardiomyopatie, arytmických syndromů, aortálních syndromů a některých vrozených vývojových vad srdce. Společným rizikem všech zmíněných skupin onemocnění je náhlá srdeční smrt v důsledku srdeční zástavy nebo akutní disekce velké cévy, a proto je důležitou součástí i posmrtné vyšetření a péče o příbuzné. Cílem klinicko-genetického vyšetření a genetického poradenství v kardiologii je podrobný popis onemocnění – fenotypizace, sestavení rodokmenu, kaskádový kardiologický screening v rodině a v indikovaných případech provedení molekulárněgenetické diagnostiky – genotypizace.
Znalost molekulární podstaty genetických onemocnění otvírá možnosti tzv. genetické stratifikace onemocnění, jejímž cílem je personalizovaná péče o nemocné a jejich příbuzné. 
Kardiogenetické vyšetření je komplexní záležitost, kdy je třeba budovat mezioborové týmy kardiologů, molekulárních a klinických genetiků, pitvajících lékařů, praktických lékařů a psychologů. Komunikace mezi jednotlivými odborníky i týmy jednotlivých center je zcela zásadní pro zajištění péče o pacienty s často velmi vzácnou formou dědičného onemocnění.
 

Dědičná kardiovaskulární onemocnění se dělí do tří hlavních skupin onemocnění srdečního svalu: 1. dědičné kardiomyopatie, 2. dědičné arytmické syndromy spojené s normálním strukturálním nálezem na srdci a 3. dědičné aortální syndromy často spojené s chlopenními vadami typu bikuspidální aortální chlopeň nebo prolaps mitrální chlopně. Do skupin dědičných kardiovaskulárních onemocnění je vhodné zařadit také dědičné metabolické onemocnění typu familiární hyperlipidemie, kterou léčí v současné době lipidologové a jejíž následky řeší především kardiologové či angiologové. Společným jmenovatelem dědičných kardiovaskulárních onemocnění je riziko náhlé srdeční smrti, a to často u jedinců mladších 50 let (Obr. 1).

Náhlá srdeční smrt je podle současných studií prvním a posledním projevem dědičného onemocnění až v polovině případů a v případě kardiomyopatií mohou poruchy srdečního rytmu předcházet rozvoji jednoznačných strukturálních změn srdečního svalu. ^1–3

Naprostá většina dědičných kardiovaskulárních onemocnění se dědí autosomálně dominantně, tedy příbuzní postižených jedinců jsou v 50% riziku nosičství příčinné varianty a současně v riziku náhlé srdeční smrti (Obr. 2). Malé procento dědičných kardiovaskulárních onemocnění vykazuje dědičnost autosomálně recesivní, X-vázanou nebo mitochondriální.

Ve všech případech je míra onemocnění u nosičů patogenní DNA varianty velmi různá, onemocnění tak může přeskočit generaci či generace. Mnohá dědičná onemocnění postihují v různé míře nejen srdce, ale i jiné orgánové systémy (kosterní svaly, oči, páteř, klouby apod.).

Indikaci ke kardiogenetické konzultaci stanoví ošetřující kardiolog nebo lipidolog, pokud zjistil klinickou diagnózu některé z forem dědičného kardiovaskulárního onemocnění. U potenciálně dědičných kardiomyopatií či arytmických syndromů je kromě jasné klinické diagnózy důležitá pozitivní rodinná anamnéza srdečního selhání, náhlé srdeční smrti, nutné implantace kardio­stimulátoru, časné mozkové příhody, epilepsie a dalších možných multiorgánových postižení v rodině (Obr. 3). V případě akutní disekce aorty, koronární cévy nebo karotid je třeba myslet na dědičnou aortopatii.

Na familiární hypercholesterolemii je potřeba myslet při hladinách LDL-cholesterolu nad 5 mmol/l, při výskytu šlachových xantomů a srdečním infarktu (či jiných komplikacích aterosklerózy) u mužů mladších 50 let a u žen mladších 60 let jak v osobní, tak rodinné anamnéze. ^1–3

Mezioborové kardiogenetické vyšetření

Kardiogenetická péče představuje v principu mezioborové, komplexní vyšetření (Obr. 4). Jeho součástí je klinicko-genetická konzultace se získáním podrobné osobní a rodinné anamnézy. V rámci osobní anamnézy je nutno se zaměřit na zjištění všech průvodních neurologických, jaterních, renálních a jiných onemocnění, která se mohou vyskytovat v rámci syndromového postižení.^2–5 Součástí konzultace je také sestavení rodokmenu alespoň ve třech generacích s určením dalších rodinných příslušníků v riziku onemocnění. Těmto by mělo být nabídnuto kardiologické screeningové vyšetření s cílem primární prevence závažných komplikací na principech kaskádového rodinného vyšetření. Zásadní je i fakt, že pokud se v rodině neprovede molekulárněgenetické vyšetření nebo se nezdaří identifikace jednoznačné molekulární příčiny, musí být kardiologická screeningová vyšetření opakovaně prováděna do 50. až 60. roku života podle typu onemocnění (Tab. 1, Obr. 5).⁶

Součástí kardiologické fenotypizace jsou podle okolností i doplňující specifická vyšetření, tedy zátěžová EKG, detekce pozdních komorových potenciálů či záznam EKG z vyšších hrudních svodů. Podle diagnózy jsou namístě i farmakologické zátěžové testy či elektrofyziologická vyšetření. Doplňující neurologické, oční, ortopedické, antropologické či dermatologické vyšetření jsou často vhodná a mohou dále specifikovat typ onemocnění (Obr. 4).

Náhlá srdeční smrt

Důležitou oblastí kardiogenetického vyšetření s ohledem na riziko náhlé srdeční smrti (NSS, sudden cardiac death, SCD) je i komplexní posmrtné vyšetření zemřelého a jeho pozůstalých v riziku. Nezbytné je standardizované provedení pitvy náhle zemřelé osoby, včetně spektra doplňujících laboratorních vyšetření, a následná úzká spolupráce klinických lékařů s pitvajícími lékaři.^{7, 8}

Podle výsledků pitvy a na podkladě zjištěných makroskopických a mikroskopických nálezů jsou mezinárodně definovány kategorie příčin náhlé srdeční smrti (Tab. 2). Na formu dědičného onemocnění je vhodné pomyslet v případě náhlého nevyjasněného úmrtí osob mladších 50 let (SADS – náhlá arytmická smrt, SUDS – syndrom náhlého, neočekávaného úmrtí nebo také syndrom úmrtí z neznámé příčiny), při posmrtné diagnóze kardiomyopatie, akutní disekce velké cévy i úmrtí v epileptickém záchvatu (Obr. 6).⁷

Indikace molekulárněgenetického vyšetření

Všichni pacienti s potenciálně dědičnou formou kardiovaskulárního onemocnění by měli projít klinicko-genetickou konzultací a mělo by jim být nabídnuto kardiologické screeningové vyšetření příbuz­ných v riziku. Molekulárněgenetické vy šetření je prováděno obzvláště tehdy, pokud je z konzultace pravděpodobné, že pacient i rodina mají zájem, chtějí se dozvědět svá rizika a zdravotní stav, chtějí v budoucích generacích zabránit narození potomka s rizikem onemocnění nebo pokud je patrné, že se jedná o multiorgánové postižení s obecně vyšší šancí na individualizaci péče o nemocného (Tab. 3).

NGS a její výstupy

Využívání nových sekvenačních metod molekulární genetiky, tzv. sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) nebo také masivně paralelní sekvenování, významně technicky i ekonomicky zpřístupnilo molekulárněgenetické testování. Touto metodou je možné získat sekvenci například celé kódující DNA mnoha pacientů během několika málo dní. Nicméně metoda generuje velké množství genetických variant, jejichž význam pro vznik onemocnění u jednotlivých pacientů je často obtížné posoudit. S postupujícími zkušenostmi s NGS se paradoxně podíl zcela jistých nebo velmi pravděpodobných příčinných variant DNA (P – pathogenic/LP-likely pathogenic) snižuje a jistá molekulární příčina je detekována v průměru jen u třetiny nemocných.

Procento záchytu příčinných variant záleží významně i na tom, zda diagnóza dědičného onemocnění byla stanovena spolehlivě. Jinými slovy, genetické vyšetření není indikováno při klinicko-diagnostické nejistotě, neboť obzvláště negativní výsledky NGS klinické podezření ani nevyvrátí, ani nepotvrdí.

V současné době jsou v ČR dostupné metody sekvenování nové generace v rozsahu tzv. klinického exomu, tedy asi 5500, nebo tzv. celoexomového sekvenování, asi 20 000 genů, jejichž genové produkty a funkce jsou známy. Naprostá většina nalezených variant DNA představuje varianty nejasného významu, které by ale spíše neměly být s rodinou komunikovány, aby se nespustila zbytečně kaskáda vyšetření a nezpůsobila traumatizace jednotlivců z pravděpodobně zbytečného strachu ze životu nebezpečných komplikací potenciálně dědičného onemocnění.

Naprosto zásadní je v současné době opakované přehodnocování molekulárněgenetických výsledků v pravidelných intervalech. Toto přehodnocování aktuálně vede spíše k tomu, že varianty dříve považované za kauzální jsou s postupem znalostí a množstvím získaných genetických dat nyní považovány za pouhé varianty nejasného významu nebo za zcela běžné, nic nezpůsobující změny. Toto musí být s pacienty zodpovědně komunikováno a hodnocení variant je nutné ve specializovaném centru v rámci mezioborového týmu.^9–11

Provádění kardiogenetické péče je tedy namístě v superspecializovaných centrech, kde je možné opakovaně hodnotit klinický obraz pacientů, který se může v průběhu života vyvíjet a měnit, kde jsou možná i specializovaná vyšetření včetně farmakologických zátěžových testů nebo vysoká expertiza v arytmologické diagnostice a terapii pro odhad rizika náhlé srdeční smrti. Zásadní je vzájemná mezioborová i mezicentrová komunikace.

V ČR se nyní soustředíme na budování kardiogenetické sítě pro řešení případů dědičných kardiovaskulárních onemocnění, včetně náhlé srdeční smrti. Snažíme se zpřístupnit kardiogenetickou diagnostiku ante mortem i post mortem odborníkům i postiženým prakticky v celé ČR. Za tímto účelem jsme vytvořili informativní letáky, které pro jednotlivé skupiny onemocnění shrnují zásady diagnostiky. Komplexní informace, včetně kontaktů a materiálů ke stažení, jsme umístili na webové stránky www.nahleumrti.cz.

Podpořeno Islandem, Lichtenštejnskem a Norskem prostřednictvím Fondů EHP reg. č.: ZD-ZDOVA2-001.