Vzácná onemocnění oka u dětských pacientů

Souhrn

Diagnostika a léčba vzácných, převážně geneticky podmíněných onemocnění oka zaznamenala v posledních letech především díky masivnímu paralelnímu sekvenování a individuálnímu přístupu značný pokrok. Oko je vzhledem ke snadné dostupnosti a vyšetřitelnosti, malým rozměrům, imunologickému privilegiu, kompartmentalizaci a možnosti kontralaterální kontroly ideálním cílovým orgánem pro klinické hodnocení nových terapií. Odhaduje se, že existuje přibližně 900 vzácných onemocnění oka s kumulativní prevalencí v běžné populaci kolem 1/2000. Jejich klinická manifestace a průběh je často variabilní, a to i u členů jedné rodiny. Obsahem tohoto sdělení je podat přehled hlavních skupin vzácných onemocnění oka, se kterými se nejčastěji setkáváme u dětí v oftalmo­logické praxi. Dále představíme již schválenou genovou terapii pro pa­cienty s dystrofií sítnice na podkladě bialelických mutací v genu RPE65.
 

Vzácná onemocnění oka mohou postihnout jakoukoliv jeho část včetně přídatných orgánů. Naprostá většina z nich je geneticky podmíněna. Odhaduje se, že existuje 900 různých vzácných očních chorob. Nezřídka je postižení oka i součástí různých syndromů, přičemž oční patologie se může projevit ještě dříve, než dojde k manifestaci dalších symptomů. V klinické praxi onemocnění rozdělujeme do podskupin podle segmenu oka, který je výhradně, popř. převážně postižen (Obr. 1). Toto je důležité z hlediska subspecializací v oftalmologii, a tedy i péče, zvláště pokud stav vyžaduje operační řešení. Text níže popisuje nejčastější vzácné choroby oka, se kterými se setkáváme v praxi u dětí.

Dystrofie sítnice

Dědičná onemocnění sítnice jsou jednou z nejčastějších příčin závažné ztráty zraku v dětském věku a v časné dospělosti. Na prvním místě je Stargardtova choroba s odhadovanou prevalencí 1/10 000, u dětské populace bude však nižší, neboť k manifestaci dochází u některých pacientů i v dospělosti. V praxi se dále u pediatrických pacientů setkáváme relativně často s Bestovou chorobou (Obr. 3a), X-vázanou juvenilní retinoschízou (obě spolu s dystrofiemi čípků řadíme do širší kategorie dystrofií sítnice postihujících makuly), čípko-tyčinkovými dystrofiemi (Obr.   3b,  3c), choroideremií (Obr. 3d), albinismem a achromatopsií. Prevalence každé z těchto klinických jednotek se pohybuje v rozmezí 1/15 000–50 000. Moderní zobrazovací metody nám umožňují stále častěji diagnostikovat také u dětí i prvotní projevy retinitis pigmentosa, což je nejčastější vzácné onemocnění sítnice u dospělé populace s odhadovanou prevalencí 1/3000. Nejzávažnější z dystrofií sítnice je Leberova kongenitální amauróza, definovaná jako nevidomost manifestující se do jednoho roku věku. Tuto klinickou jednotku řadíme již do kategorie ultravzácných chorob s odhadovanou prevalencí 1/80 000, v přepočtu se tedy v ČR každý rok narodí 1–2 děti s tímto onemocněním.

Prvotní projevy dystrofií sítnice jsou různé. U retinitis pigmentosa postihující primárně tyčinky je to šeroslepost a zužování zorného pole, u dystrofií postihujících čípky pak snížení centrální zrakové ostrosti, postupně vznikající porucha barvocitu a často i výrazná světloplachost. Achromatopsie se často projevuje jako kongenitální nystagmus, dále děti nejsou schopné rozlišovat bary, jsou výrazně světloplaché a mají sníženou zrakovou ostrost. Na rozdíl od jiných dys­trofií sítnice se však jedná o onemocnění stacionární. U nejzávažnější Leberovy kongenitální amaurózy je typická přítomnost nystagmu, absence fixace, špatná orientace v prostoru, a to především za zhoršených světelných podmínek. Onemocnění postupně progreduje až do úplné nevidomosti.

Vzhledem ke klinické rozmanitosti (Obr. 2) není překvapující, že dystrofie sítnice vznikají na podkladě mutací v mnoha genech, dosud jich bylo identifikováno více než 280. Uplatňují se také všechny známé typy dědičnosti, včetně mitochondriální. Možnost určení přesné genetické příčiny je pro stanovení přesné diagnózy nezřídka zásadní. Současnými metodami se daří zjistit molekulárněgenetickou příčinu přibližně u poloviny pacientů, což je v kontextu všech vzácných onemocnění nadprůměrné množství.

Nové přístupy k léčbě dystrofií sítnice

Terapie založené na znalosti genetické příčiny onemocnění představují zcela nový přístup. Spočívají v přenosu plně funkční kopie genu s cílem nahradit sníženou či nulovou funkci proteinu, který je kódován mutovaným genem.

V roce 2018 doporučila Evropská léková agentura udělení registrace pro genovou terapii přípravkem Luxturna (voretigen neparvovek, www.sukl.cz) pro léčbu dospělých a dětí trpících dědičnou retinální dystrofií způsobenou bialelickými patogenními variantami v genu RPE65. Lék může být aplikován pacientům, kteří mají dostatek funkčních retinálních buněk. Voretigen neparvovek je genový transferový vektor, který používá kapsidu adeno-asociovaného viru sérotypu 2 (AAV2) jako nosiče cDNA 65 kDa proteinu lidského retinálního pigmentového epitelu (hRPE65) do sítnice. Samotná léčba probíhá formou operace, v rámci které je lék vpraven injekčně pod sítnici.

Je třeba zdůraznit, že léčba je vhodná pouze pro pacienty s dystrofií sítnice způsobenou mutacemi v genu RPE65, který se však podílí na jejich vzniku ve velmi malém procentu případů. V praxi se tedy genová léčba v ČR týká pouze několika jedinců, zatímco pacientů s dys­trofiemi sítnice je na našem území několik tisíc. I přestože se v současné době genová terapie týká pouze zlomku pacientů, pro jedince s dědičnými onemocněními sítnice představuje tento přístup obrovskou naději.

Dědičné neuropatie optiku

Dědičné neuropatie optiku vznikají nejčastěji na podkladě mutací v mitochondriální DNA. Nejznámější klinickou jednotkou je Leberova hereditární optická neuropatie (LHON) s prevalencí symptomatických jedinců 1/50 000. Onemocnění se projevuje rychlou, nebolestivou ztrátou zraku v důsledku poruchy funkce a odumírání retinálních gangliových buněk, což v konečném důsledku vede k atrofii zrakového nervu. Častěji jsou postiženi muži. Nedávno bylo prokázáno, že LHON může způsobovat i jeden jaderný gen, onemocnění se pak dědí autosomálně recesivně. Druhá nejčastější dědičná neuropatie optiku, která má podobnou prevalenci jako LHON, se přenáší autosomálně do minantně na podkladě mutací v genu OPA1, známá je také pod názvem Kje rova neuropatie optiku (Obr. 3e). Jak LHON, tak dominantní atrofie optiku vykazují inkomplentní penetranci (ne u všech nositelů patogenních mutací dojde k manifestaci onemocnení) a variabilní expresivitu (nositelé stejné patogenní varianty mají různý stupeň vyjádření onemocnění, řada nositelů OPA1 mutací je bez subjektivních obtíží). Screening všech v současně době známých genů vede ke zjištění patogenních variant u přibližně 50 % pacientů s dědičnými neuropatiemi optiku. U nemalé části pacientů zůstává tedy etiologie onemocnění po vyloučení jiných možných diagnóz nejasná.

Pacientům s dědičnými neuropatiemi optiku se doporučuje vyhnout se konkrétním vlivům (kouření, příjem alkoholu), které pravděpodobně přispívají k riziku vzniku onemocnění.

Průběh onemocnění LHON lze pozitivně ovlivnit per os podávaným idebenonem, ne všichni pacienti však na léčbu reagují.

Kongenitální a juvenilní glaukom

Glaukom s časnou manifestací do 18 let věku se vyskytuje přibližně s prevalencí 3/10 000. Onemocnění je způsobeno nedostatečným vývojem komorového úhlu, což vede ztížení odtoku nitrooční tekutiny. Zvýšený nitrooční  tlak zapříčiňuje exkavaci zrakového nervu, a stav nakonec ústí ve značné poškození zraku.

Nejčastěji se primární kongenitální glaukom manifestuje krátce po narození, u některých dětí ale může dojít k manifestaci později, většinou však do 1. roku věku. Na rozdíl od glaukomu dospělých se vrozený glaukom projevuje řadou obtíží. Postižené oko slzí, je citlivé na světlo, rohovka je šedavě zkalená. Mladé tkáně postiženého oka ustupují zvýšenému nitroočnímu tlaku, oko tak může být větší.

Juvenilní glaukom se obvykle projevuje ve věku od 5 do 18 let. Pacienti jsou zpočátku asymptomatičtí a často jsou odhaleni náhodně při běžném vyšetření nebo při šetření v rámci rodin s opakovaným výskytem glaukomu u mladších jedinců. Onemocnění je typicky bilaterální, nicméně může být výrazně stranově asymetrické.

Kongenitální a juvenilní glaukom je způsoben mutacemi v několika známých genech. Výtěžnost genetického testování (tj. nález patogenních variant) se v současné době pohybuje kolem 40 %.

U primárního kongenitálního glaukomu se volí v naprosté většině případů operační řešení, u juvenilního glaukomu může kompenzaci nitroočního tlaku navodit i farmakoterapie.

Dysgeneze předního segmentu oka

Dysgeneze předního segmentu (ASD) (Obr. 3f) představují skupinu vývojových poruch charakterizovaných strukturálními abnormalitami předního segmentu oka, včetně rohovky, duhovky, čočky, řasnatého tělíska a iridokorneálního úhlu.

Abnormality u ASD jsou variabilní a zahrnují zákal rohovky, mikrorohovku (Obr. 3g), vaskularizaci rohovky, zadní embryotoxon, korektopii (posun zornice), polykorii (vícečetné fenestrace duhovky), hypoplazii anebo kolobomy duhovky, synechie mezi rohovkou a duhovkou, předčasný vznik katarakty, ektopii čočky či změny její velikosti a tvaru a zvýšený nitrooční tlak (glaukom).

Některé ASD jsou definovány jako individuální klinické jednotky, např. Axenfeldova-Riegerova anomálie/syndrom, Petersova anomálie/syndrom nebo an­iridie.

Postižení zraku u ASD vzniká na podkladě zákalů rohovky nebo čočky a dále prostřednictvím sekundárního glaukomu, který se vyskytuje přibližně v 50 % případů. ASD mohou být pouze izolovanou oční anomálií nebo jsou doprovázeny dalšími projevy, jako je hypo/mikrodon  cie, umbilikální kýla, kraniofaciální dysmorfismus, postižení sluchu, malý vzrůst, abnormality srdce, kostí či ledvin. Výskyt aniridie se odhaduje na 1/40 000 až 1/65 000. Jinak jsou ASD velmi vzácné a postihují méně než 2/100 000 jedinců. ASD jsou způsobeny mutacemi v několika málo genech, nicméně jejich screening vede k určení molekulárněgenetické příčiny přibližně pouze u třetiny případů.

Léčba ASD závisí na specifických rysech každého případu a může zahrnovat jak farmakoterapii, tak i chirurgický zákrok. Zraková prognóza bývá i přes adekvátní léčbu často nepříznivá.

Vzácná onemocnění čočky

Nejčastějším vzácným onemocněním postihujícím čočku je kongenitální katarakta, která se vyskytuje u 1–6/10 000 dětí, přičemž přibližně v 15 % případů je projevem multisystémového onemocnění. Obzvláště u syndromů platí, že projevy mohou být v raném věku velmi nespecifické. Podíl genetické etiologie se u oboustranných případů odhaduje na více než polovinu případů. Identifikováno bylo více než 100 příčinných genů.

Katarakty se sice běžně chirurgicky odstraňují v raném věku, nicméně procento sekundárních komplikací a amblyopie zůstává vysoké.

Dystrofie rohovky

Dystrofie rohovky jsou vzácná, oboustranně symetrická, pomalu progredující onemocnění bez primární vaskularizace či zánětu a systémových projevů. Některé dystrofie rohovky se projevují již záhy po narození otokem a u většiny lze v dětství pozorovat první projevy ve formě různě tvarovaných depozit nebo vzniku edému.

U dětí v ČR byla zaznamenána TGFBI (transforming growth factor beta induced)-epitelostromální dystrofie, Schnyderova dystrofie, Meesmannova dystrofie, makulární dystrofie, kongenitální hereditární endotelová dystrofie. Specifický je pro naše území výskyt zadní polymorfní dystrofie rohovky, kterou trpí v ČR nejvíce pacientů na světě, a to především kvůli efektu zakladatele (řada pacientů pochází z jedné geografické oblasti a má společného předka).

Dystrofie rohovky se léčí převážně chirurgicky, pokud vedou ke snížení centrální zrakové ostrosti nebo k opakovaným bolestivým epizodám povrchových erozí. Podle typu dystrofie rohovky se provádí fototerapeutická keratektomie a různé typy transplantací rohovky.

Vzácná onemocnění očních víček

V ČR jsme se setkali u více rodin s onemocněním blefarofimóza-ptóza-inverzní epikantus. Onemocnění se dědí autosomálně dominantně a jeho preva lence se pohybuje kolem 1/50 000. Oční nález je charakterizován oboustrannou, vrozenou, většinou symetrickou ptózou, s horizontálním zkrácením oč ních štěrbin. Přítomen je také epikantus inversus, což je srpkovitý kožní záhyb dolního víčka, který překrývá vnitřní koutek oka. Dále je posunut vnitřní koutek s normální vzdáleností mezi zornicemi (telekantus). U některých žen s tímto syndromem dochází dále k předčasnému ovariálnímu selhání. Onemocnění vzniká na podkladu patogenní mutace v genu FOXL2.

Léčba očních příznaků tohoto syndromu je chirurgická. Časování intervence je třeba pečlivě uvážit s ohledem na riziko vzniku amblyopie vyžadující časné řešení oproti výhodám zákroku v pozdějším věku, kdy se dosahuje spolehlivější korekce ptózy a lepších kosmetických výsledků.

Retinoblastom

Retinoblastom se manifestuje většinou do dvou let věku. Onemocnění má prevalenci 1/15 000. U jednoho ze čtyř dětí je nádor oboustranný. Retino­blastom vzniká následkem mutací na obou alelách genu RB1. Funkční porucha proteinu Rb vede k nekontrolované proliferaci buňky a vzniku nádorového klonu, primárně v retině. Pokud je jedna mutace RB1 již přítomna ve vajíčku nebo spermii (germinální mutace), dojde s 90% pravděpodobností k somatické mutaci i ve druhé nemutované RB1 alele alespoň v jedné retinální buňce (druhý zásah). Ke druhému zásahu může dojít ve více retinálních buňkách a může dojít i ke vzniku pro germinální mutaci typického bilaterálního a multifokálního RB, manifestujícího se v prvním roce života. U nositelů germinálních mutací genu RB1 dochází k somatické mutaci druhé RB1 alely i v buňkách jiných orgánů. Výsledkem je zvýšené riziko osteosarkomu, sarkomu a melanomu, zvláště po aktinoterapii.

Včasná detekce a léčba jsou klíčem k zachování zraku a záchraně života dítěte. Léčba zahrnuje chemoterapii, laserovou terapii, chladovou terapii (kryoterapii) a chirurgii.

Další vzácná onemocnění pozorovaná v ČR

Výše uvedený seznam onemocnění uvádí ta, která byla v ČR pozorována u více pediatrických pacientů. V ČR jsme dále zaznamenali a v odborné literatuře popsali u dětí a adolescentů ve formě kazuistik i další klinické jednotky, jako jsou např. nanoftalmus, cornea plana, megalocornea, Warburgův mikrosyndrom, syndrom křehkých rohovek, kongenitální fibróza okohybných svalů, chorioretinální dystrofie variabilně asociovaná s kolobomy duhovky, předčasným vznikem ka tarakty a kongenitálním glaukomem. Tyto jednotlivé případy dokumentují extrémní variabilitu vzácných onemocnění oka.

Syndromová onemocnění

Nejčastějším onemocněním s fixně kombinovaným postižením zraku a sluchu u dětí, adolescentů a mladých dospělých je Usherův syndrom s prevalencí 1/50 000. Zatímco postižení sluchu se zjišťuje již záhy po narození, zrakové obtíže vznikají až později, podle typu syndromu v první či druhé dekádě života. U typu 1 a 3 se dále ­přidružuje porucha rovnováhy, která se však s přibývajícím věkem zmírňuje.

Oční projevy bývají také jedním z hlavních u Sticklerova syndromu s odhadovanou prevalencí 1/9000 (toto onemocnění je pravděpodobně hluboce pod­diagnostikováno). Na Sticklerův syndrom je třeba pomýšlet u dětských pa­ ci entů s ná hle vzniklým odchlípením sítnice, vysokou myopií a kataraktou. Další syndromová onemocnění, která byla u pacientů z ČR popsána u jedinců do 18 let, jsou například Danonova choroba, Axenfeldův-Riegerův syndrom nebo okulo-fa cio-dento-digitální syndrom.

Závěr

Lékaři pečující o pacienty s projevy vzácných onemocnění oka by měli být informováni o přínosech genetického testování. U dětských pacientů je třeba vždy uvažovat v širším kontextu a pomýšlet na syndromová onemocnění, a to i v okamžiku, kdy pacient nemá jiné než oční projevy.

Podpořeno Islandem, Lichtenštejnskem a Norskem prostřednictvím Fondů EHP reg. č.: ZD-ZDOVA2-001.