Endotel a mikrocirkulace v klinické praxi

Souhrn

Ve dnech 2.–4. 3. 2023 se v hotelu Vienna House Diplomat v Praze v Dejvicích uskutečnilo setkání angiologické obce na již 48. angiologických dnech s mezinárodní účastí. Kongres byl rozdělen do 31 sekcí, ve kterých zaznělo celkem 89 odborných přednášek, a tří sekcí posterových obnášejících celkem 18 posterů. Jedna ze sekcí, které předsedala prezidentka kongresu a předsedkyně Angiologické společnosti ČLS JEP doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., nesla název Klinický význam glykokalyxu v léčbě pacientů s onemocněním cévního aparátu. V rámci této sekce připravené ve spolupráci se společností Alfasigma zazněly tři přednášky věnující se problematice mikrocirkulace, glykokalyxu, endotelu a léčebným možnostem sulodexidu.

Redakčně zpracoval Jiří Procházka

Úvodní téma Jaké možnosti má angiolog ve vyšetření mikrocirkulace přednesl MUDr. Jiří Matuška (Hodonín). Následovalo sdělení Glykokalyx – představení biologické struktury a jeho význam pro klinickou medicínu od doc. MUDr. Davida Astapenka, Ph.D. (Hradec Králové). Závěrečné téma sekce Endotel a klinická praxe, léčebné možnosti sulodexidu přednesl MUDr. Martin Holý (České Budějovice). V následujícím textu přinášíme formou abstraktů nejdůležitější sdělení těchto přednášek.

Úvodní definice pojmů

Endotel je souvislá buněčná pokrývka vnitřního povrchu srdce a krevních cév, také cév lymfatických. Je největším a téměř všudypřítomným endokrinním orgánem lidského těla (s odhadovanou celkovou hmotností 1500–3000 g).

Mikrocirkulace je část krevního řečiště, která má rozhodující význam pro zajištění efektivní perfuze všech orgánů. Zajišťuje přísun kyslíku a látek potřebných k výstavbě a funkci metabolicky aktivních tkání, současně je také hlavním zprostředkovatelem výměny těchto látek za nepotřebné a škodlivé odpadové produkty metabolismu. Podílí se zásadním způsobem na udržení fyziologických reologických vlastností krve a krevní srážlivosti, moduluje zánětlivé a imunitní pochody, udržuje v rovnováze přesuny tekutin mezi krví a intersticiálním prostorem. Při významném poškození mikrocirkulace dochází k dysfunkci nebo destrukci tkání, a to bez ohledu na stav velkých cév (makrocirkulace). O této nezastupitelné roli kapilární sítě (kapilár, arteriol a venul), a zejména pak endotelu (cévní výstelky) víme teoreticky velmi mnoho, ale v klinické angiologické praxi na ni zapomínáme. Jedním z důvodů je, že tyto mikroskopické a submikroskopické struktury nevidíme (na rozdíl od cév většího kalibru) na našich duplexních sonografických přístrojích a většina cévních lékařů nedisponuje žádnou z metod, které by jejich poškození přímo detekovaly (nejběžnějším a nejdostupnějším zobrazením je kapilaroskopie). Tedy „co oči nevidí, to srdce nebolí“. Druhým důvodem je pak ten, že nejsme ve skutečnosti příliš zvyklí uvažovat o mikrocirkulaci a endotelu jako o cílové struktuře našeho terapeutického působení.

Jaké možnosti má angiolog ve vyšetření mikrocirkulace

Že je mikrocirkulace předmětem intenzivního zkoumání, metody jejího hodnocení se bouřlivě rozvíjí a pozvolna pronikají i do lékařských ambulancí, prezentoval dále odborník na tuto tematiku MUDr. Jiří Matuška.

Abstrakt

Mikrocirkulace je pro většinu angiologů 13. komnatou. Víme, že kapilární řečiště hraje důležitou roli v zásobení tkání i končetin. Zásadním problémem jsou omezené možnosti zobrazení terminální cirkulace v běžné denní praxi. Přístroje pro tuto modalitu běžný angiolog většinou nevlastní a jen okrajově tuší, jak je používat. Důvodem je jistě i fyzikální limit, daný mikroskopickými rozměry kapilár. Angiolog by měl ovládat základy pletysmografického vyšetření. Toto však poskytuje jen globální pohled na funkci periferní cirkulace, počítaje v ní i terminální části tepenného a žilního řečiště. Nepřímý přehled lze získat i experimentálními metodami, jako je flow-mediated dilatation, případně její kombinací s pletysmografií. O něco méně exotickou technikou je hodnocení transkutánní tenze kyslíku, které ale stále hodnotí periferní perfuzi jako celek.

Zásadně odlišný přístup k hodnocení představuje použití laserových metod. Hloubka průniku laserového paprsku vhodně zvolené vlnové délky odpovídá selektivnímu hodnocení průtoku v kapilárách. Původní jednobodové měření bylo podstatně rozšířeno zavedením tzv. laser scanneru, tedy plošným hodnocením mikrocirkulace v rozsahu až do 100 cm² v reálném čase. Díky barevnému kódování tak získáme při tomto vyšetření dynamické mapy kapilární perfuze. Při vhodně zvolených zátěžových testech (např. postokluzivní reaktivní hyperemie, farmakologická iontoforéza) lze hodnotit další funkční parametry mikrocirkulace.

Přímé zobrazení kapilár umožňuje kapilaroskopie. Ta je používána zejména pro konfirmaci revmatologických onemocnění, ev. s vaskulitickými projevy. Nově se objevují metody automatizovaného hodnocení, včetně prvků umělé inteligence.

Extrémní technologickou verzí je optoakustické zobrazení – laserem osvícené kapiláry se rozkmitají v ultrazvukovém pásmu, detekovaném upraveným běžným sonografickým přístrojem. Značná část těchto metod je pro běžného angiologa dosti exotická. Jejich uplatnění v rutinní praxi je spíše hudbou budoucnosti.

Endoteliální glykokalyx – představení biologické struktury a role v klinické medicíně

Významným předělem bylo před poměrně nedávnou dobou objevení endoteliálního glykokalyxu, na který jsou zaměřené četné experimentální práce a publikace, u nás zejména výzkumy doc. MUDr. Davida Astapenka, Ph.D., který přednesl další přednášku.

Abstrakt

Endoteliální glykokalyx (EG) je submikroskopická struktura sacharidové povahy pokrývající endoluminální povrch cév (Obr. 1). EG je spjat s endoteliálními funkcemi v mikrocirkulaci a tkáňovým metabolismem. Svojí přítomností chrání endotel proti smykovému tření proudících krevních elementů, reguluje transkapilární přesuny tekutin a proteinů, reguluje průtok v mikrocirkulaci uvolňováním oxidu dusnatého (dříve tzv. endothelial derived relaxing factor, EDRF), interaguje s proteiny plazmy (snad nejvýznamnějším je albumin), působí antioxidačně, antiagregačně a též se podílí na imunitní signalizaci. EG je poničen (Obr. 2) v kritických stavech (stav po resuscitaci, sepse, polytrauma) a při chronických onemocněních (např. diabetes mellitus). Metody pro výzkum EG jsou mikroskopické a biochemické. Mezi mikroskopické patří elektronová mikroskopie, fluorescenční mikroskopie a intravitální mikroskopie v temném poli (side-stream dark field, SDF), pro kterou existují automaticky hodnotící softwary. V biochemických metodách se považuje za zlatý standard stanovení koncentrace rozpadových produktů EG v plazmě (tzv. shedding products), zejména proteoglykan syndekan-1, dále pak heparansulfát a hyaluronan. Ke studiu chování EG v různých klinických stavech byly vyvinuty modely jak celotělového inzultu (např. náhlá zástava srdeční s resuscitací), tak izolovaného poškození přímo EG nitrožilním podáním specifických degradujících enzymů (heparanáza, hyaluronidáza). Mezi velmi slibné protektivní látky patři vodík (potentní antioxidans), albumin (zpevňuje EG nevazebnými interakcemi a reguluje kapilární permeabilitu) a sulodexid (doplňuje přímo trojrozměrnou strukturu EG nevazebnými interakcemi a podporuje jeho syntézu de novo endoteliálními buňkami). Potvrzení těchto hypotéz a mechanismů účinků zmíněných molekul je předmětem probíhajícího intenzivního výzkumu jak klinického, tak experimentálního.

Důležitým bodem, který propojuje teorii a experiment s každodenní léčebnou praxí, je poznání role sulodexidu v ochraně a reparaci této klíčové struktury.

Léčebné možnosti sulodexidu

Endotelem a klinickou praxí a léčebnými možnostmi sulodexidu se ve své přednášce zabýval MUDr. Martin Holý.

Abstrakt

Sulodexid je přírodní (exogenní), vysoce purifikovaný a perorálně účinný glykosaminoglykan, který obsahuje směs středně molekulárního heparinu (80 %) a dermatansulfátu (20 %). Účinek tohoto léčivého přípravku je komplexní. Indikací k jeho podání jsou onemocnění tepen, žil a mikrocirkulace, ovlivňuje pozitivně tak rozdílné patologické stavy jako ischemické intermitentní klaudikace dolních končetin, posttrombotický syndrom, podporuje hojení sekundárních bércových žilních ulcerací, má významné postavení v prevenci rekurence venózních tromboembolických příhod. Lze ho použít k léčbě nejen mikroangiopatických komplikací diabetu, ale i mikrocirkulačních poruch. Sulodexid inhibuje zevní, vnitřní i společnou cestu koagulace a současně spouští a akceleruje endogenní trombolýzu, respektive fibrinolýzu. Tento efekt je při perorálním podání nízkého stupně a není detekovatelný běžnými koagulačními testy, zato je však setrvalý. Díky tomu bývá sulodexid řazen mezi antitrombotika. Dobře dokumentovaný je pozitivní vliv na tokové vlastnosti krve (hemoreologii), prokázáno je významné snížení viskozity plné krve, plazmy i séra, což hraje patrně důležitou roli v jeho působení na intermitentní klaudikace dolních končetin.

Zásadní vlastností sulodexidu, která jistě přispívá k jeho dobré toleranci s minimálním výskytem nežádoucích účinků, je zjištění, že po perorálním podání má kinetiku endogenních glykosaminoglykanů, tedy látek tělu vlastních, organismem produkovaných. Po podání je detekovatelný 24–41 hodin, nemá tendenci se kumulovat, a to ani v případech renální nebo jaterní dysfunkce. Vrcholu plazmatické aktivity dosahuje za 1–2 hodiny a poté mezi 4.–6. hodinou, po 12. hodině je z plazmy téměř kompletně odstraněn a zpracován endotelem.

Místem, kde sulodexid především působí, je mikrocirkulace. Chrání a reparuje kapiláry, arterioly i venuly, brání jejich mikrotrombotizaci a zvyšuje funkční kapilární denzitu. Vlastní cílovou strukturou je endotel. Na základě nejnovějších výzkumů je dokladován protektivní vliv právě na endoteliální glykokalyx, kdy nejspíše inhibicí enzymu heparanázy zamezuje její degradaci a současně (jako glykosaminoglykan) slouží jako jeden ze stavebních kamenů k její obnově.

Jak již bylo výše zmíněno, endotel je rozhodující pro fyziologické funkce makrocirkulace, zcela klíčový vliv má na funkci a strukturu mikrocirkulace a tím i na udržení adekvátní perfuze tkání. Endotel je branou do cévního systému, čímž je myšleno, že prakticky jakýkoliv škodlivý nebo prospěšný vliv na cévní řečiště je zprostředkován právě endoteliálními buňkami. Je rozhraním mezí krví (lymfou) a cévní stěnou a okolní tkání. Na jedné straně zasahuje do reologických vlastností krve, krevní srážlivosti, imunitních a zánětlivých pochodů a cévní reaktivity, na straně druhé chrání integritu cévní stěny, reguluje její propustnost, také se podílí na tkáňové homeostáze a reparaci, případně na neovaskularizaci. Jak důležitá je správná funkce endotelu a jak potenciálně ohrožující je generalizovaná i lokální endoteliální dysfunkce, nám důrazně připomnělo onemocnění COVID-19. Infekce virem SARS-CoV-2, která se typicky manifestovala zánětem plic, byla nepochybně také (a podle mnohých především) onemocněním endotelu, přímo jeho prototypem. Klinicky jsme u pacientů s tímto onemocněním pozorovali stavy dříve téměř nevídané, jako například extenzivní trombózy makroskopicky intaktních velkých tepen, včetně aorty. Dokumentovány byly prakticky všechny typy akutních ischemických příhod, od mozkových a srdečních, přes viscerální ischemie ke končetinovým, a to i u pacientů bez jejich aterosklerotického či jiného morfologického postižení. Současně byla zjišťována extenzivní trombotická postižení mikrocirkulace, která byla příčinou orgánových dysfunkcí. Vyskytly se také poruchy trombo-hemoragické a vazomotorické. Neobvykle vysoká byla četnost komplikujícího žilního tromboembolismu. COVID-19 jako příčina závažné systémové dysfunkce endotelu je snad již za námi, ale ostatní nejen zůstávají, ale narůstají. Známe je pod označením hlavní kardiovaskulární rizikové faktory, tedy: kouření cigaret, diabetes 2. typu, obezita, fyzická inaktivita, dyslipidemie, nealkoholové tukové onemocnění jater a arteriální hypertenze. Nejen metabolický syndrom narušuje funkci endotelu, ale také chronické prozánětlivé stavy a choroby autoimunitní, revmatické a maligní. Mezi typické lokální inzulty, které poškozují endotel, patří ischemie a žilní hypertenze, ale také vlivy fyzikální jako biochemická zátěž, vibrace a expozice chladu/mrazu. Degradace glykokalyxu byla prokázána jako důsledek prakticky všech výše uvedených rizikových faktorů a chorob.

Léčebně můžeme ovlivnit endoteliální dysfunkci několika způsoby. Zcela dominuje cesta nepřímá (či převážně nepřímá), kdy se snažíme odstranit/korigovat její vyvolávající faktory a vyléčit/ kompenzovat v pozadí stojící choroby. Z druhé strany, samostatně nebo současně, cílíme na odstranění důsledků selhávajícího endotelu, nejčastěji trombózy/ embolie. Na této cestě máme k dispozici široké portfolio léčivých postupů a přípravků, z nich naprostá většina sice nepůsobí bezprostředně na endoteliální buňky, ale jejich pozitivní vliv je nezpochybnitelný. Z nefarmakologických opatření jde především o ukončení kouření cigaret, zvýšení fyzické aktivity (například trénink chůzí u ICHDK) nebo prostředky graduované komprese dolních končetin v terapii chronických žilních onemocnění a revaskularizační procedury při končetinových a orgánových ischemiích. Z farmak takto účinkují hypolipidemika, antidiabetika (s prokázanou kardiovaskulární protekcí) a antihypertenziva, ale také specifické léky k terapii chronických prozánětlivých nemocí nebo některá venofarmaka. Protrombotické stavy provázející dysfunkci endotelu řešíme trombolytiky, antikoagulancii a protidestičkovými léky. Hypoperfuzi tkání můžeme zlepšit alprostadilem. Odlišnou cestou je snaha přímo zasáhnout do funkce či struktury endotelu. Identifikována byla řada látek, které se jeví v experimentu velmi nadějně. V praxi je však rutinně užívaným preparátem s přímým vlivem na endotel sulodexid. Právě ochrana glykokalyxu před degradací a její reparace může vysvětlit komplexní působení sulodexidu na mnohočetné cévní patologie a tím i jeho neobvykle široké indikační pole v léčbě cévních chorob.