Chronická pankreatitida

Souhrn

Chronická pankreatitida je progresivní zánětlivé onemocnění slinivky břišní, které postihuje jak exokrinní, tak endokrinní funkce slinivky. Mezi příčiny chronické pankreatitidy patří abúzus alkoholu, obstrukce vývodů (malignita, kameny, úraz), genetická zátěž (cystická fibróza, dědičná pankreatitida), chemoterapie a autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE) nebo autoimunitní pankreatitida. Zdá se, že s onemocněním může souviset nedostatek některých vitaminů a antioxidantů.

Při postižení exokrinní funkce se u pacientů projeví pankreatická insuficience, steatorea a úbytek hmotnosti. Pankreatická insuficience vzniká, pokud je poškozeno více než 90 % orgánu. Její výskyt závisí na závažnosti onemocnění a u těžké chronické pankreatitidy může dosahovat až 85 %. Poškození endokrinní funkce slinivky břišní nakonec vyústí v pankreatoprivní diabetes (diabetes typu 3c). Chronická pankreatitida rovněž představuje nezávislý rizikový faktor vzniku karcinomu pankreatu.

Chronická pankreatitida je přetrvávající zánět slinivky břišní. Dysfunkce související se zánětem vede k postupující ztrátě exokrinních a endokrinních žláz (pankreatická nedostatečnost).

Incidence chronické pankreatitidy v České republice je podobná jako ve většině zemí západní Evropy a je uváděna 8/100 000 s převahou mužského pohlaví.

Příčiny vzniku

Nejčastější příčinou chronické pankreatitidy je konzumace alkoholu (asi 80 %). Alkohol zvyšuje sekreci proteinů z acinózních buněk, což způsobuje vznik viskózní tekutiny, která vede k obstrukci vývodů, acinární fibróze a atrofii. Pankreatitida se však vyvine u méně než 10 % alkoholiků, což svědčí pro účast i dalších mechanismů na její patogenezi.

Mezi další příčiny chronické pankreatitidy patří:

• další vlivy toxicko-metabolické (hyperkalcemie, hypertriglyceridemie, některé léky – např. azathioprin, kyselina valproová, merkaptopurin, mesalamin, estrogeny, opiáty, tetracyklin, cytarabin, steroidy, trimetoprim/sulfametoxazol, sulfasalazin, furosemid),

• genetické vlivy (mutace genu CFTR, SPINK1, PRSS1, deficit alfa1-antitrypsinu),

• stavy po akutní pankreatitidě, iradiaci, postnekrotické stavy,

• obstrukce vývodu (vrozená nebo získaná),

• autoimunitní onemocnění (IgG4 nemoc; chronická pankreatitida asociovaná s IBD – idiopatický střevní zánět).

Patogeneze

Zdá se, že patogeneze chronické pankreatitidy zahrnuje genetické faktory a faktory prostředí. Studie identifikovaly geny náchylnosti k pankreatitidě spojené se ztrátou funkčních mutací. Existují dvě hlavní teorie o patogenezi chronického onemocnění pankreatu. Jednou z nich je teorie o poruše sekrece bikarbonátu, která nemůže reagovat na zvýšenou sekreci pankreatických proteinů. Tyto hojné proteiny se následně konjugují a vytvářejí zátky v lalůčcích a kanálcích. To vede ke kalcifikaci a tvorbě kamenů. Druhá teorie zahrnuje intraparenchymovou aktivaci trávicích enzymů v pankreatu (zřejmě v důsledku genetiky nebo vnějších vlivů, jako je alkohol). Jedna z nedávných studií postuluje, že alkohol snižuje schopnost buňky reagovat na signalizaci vápníkovými kationty. To mění mechanismus zpětné vazby a podporuje cyklus vedoucí k buněčné smrti.

Pacienti s chronickou pankreatitidou mohou být v počátečních stadiích onemocnění po dlouhou dobu bez příznaků, ale u 90 % nemocných je dominujícím symptomem recidivující bolest trvající více hodin, někdy dní až týdnů (algická forma). Bolest je lokalizována do epigastria a může se propagovat do zad, případně do levého hypogastria, retrosternálně nebo do levého ramene. V rámci diferenciální diagnostiky je zásadní zjistit okolnosti bolesti. Tato se typicky projevuje v intervalu 12–48 hodin po větším příjmu alkoholu či dietní chybě. Během akutního záchvatu může pacient přitahovat kolena k hrudníku, aby si ulevil od bolesti. Někdy lze nahmatat útvar svědčící o přítomnosti pseudocysty. U dlouhotrvajících případů jsou běžné známky podvýživy.

Dalšími možnými projevy mohou být intolerance tučných jídel a maldigesce s váhovým úbytkem, steatoreou (mastná, zapáchající a obtížně splachovatelná stolice), meteorismem a průjmy. Tyto projevy se vyskytnou při snížení exokrinní funkce pankreatu pod 10 %. U třetiny nemocných se objeví pankreatoprivní diabetes, někdy se může vyskytnout recidivující ikterus způsobený kompresí ductus hepatocholedochus.

Diagnostika

Při hodnocení tíže exokrinní nedostatečnosti rozlišujeme lehkou, středně těžkou a těžkou formu:

• lehká forma – snížené vylučování jednoho nebo dvou pankreatických enzymů (amyláza, lipáza), sekrece a koncentrace bikarbonátů je normální, obsah tuku ve stolici je normální,

• středně těžká forma – je spojena se snížením sekrece pankreatických enzymů i bikarbonátů, množství tuku ve stolici je ale ještě normální,

• těžká forma – se projevuje steatoreou, tedy exokrinní pankreatická sekrece je snížena pod 10 % normy.

Komplikacemi jsou zejména pseudocysty pankreatu (asi 20 %), někdy se zakrvácením a hemobilií a tvorbou abscesů. Při trombóze lienální a portální žíly může dojít ke vzniku portální hypertenze. K přetlaku v intraduktálním systému vede tvorba stenóz a intraduktální konkrementy (pankreatikolitiáza), závažnou komplikací je vznik píštělí. Především u kuřáků a u hereditárních forem hrozí rozvoj karcinomu pankreatu.

V diagnostice je zřetelný posun od hodnocení laboratorních parametrů a kvantifikace exokrinní funkce k sofistikovaným zobrazovacím metodám.

Laboratorní vyšetření

Laboratorní vyšetření obsahují kromě základní laboratoře (včetně pankreatických enzymů amylázy i lipázy) i stanovení fekální elastázy-1. Hladiny lipázy a amylázy mohou být zvýšené, ale obvykle jsou normální sekundárně v důsledku významného zjizvení a fibrózy pankreatu. Proto by neměly být považovány za diagnostické ani prognostické a normální hladiny pankreatických enzymů nijak chronickou pankreatitidu nevylučují.

Pro kvantifikaci steatorey bylo zlatým standardem 72hodinové kvantitativní vyšetření tuku ve stolici (přičemž hodnoty vyšší než 7 g denně jsou potvrzující), tyto metody ale mají již jen historický význam. V současnosti lze z jednoho náhodného vzorku stolice získat hladinu fekální elastázy-1, která pomůže vyhodnotit pankreatickou insuficienci. Jedná se o nejcitlivější a nejspecifičtější dostupnou alternativu ke kvalitativnímu testu fekálního tuku, který již byl opuštěn.

U pacientů mladších 20 let je třeba vyloučit hereditární formu (odeslat do centra, zejména u dětí je třeba provést genetické vyšetření – CFTR). Při suspekci na abúzus alkoholu lze v nejasných případech vyšetřit etylglukuronid v moči nebo karbohydrát deficientní transferin v séru (CDT).

Zobrazovací metody

Pro vlastní diagnostiku

Ultrazvukové vyšetření (UZ) je dostupné, nezatěžující, ale málo přínosné v diagnostice časnějších stadií chronické pankreatitidy. Je vhodné k posouzení solidních i cystických změn, kalcifikací pankreatického parenchymu a změn šíře pankreatického vývodu, tudíž pozdních změn. Jako kontrastní ultrazvuk (contrast‑enhanced ultrasound – CEUS) je spojeno s vyšší přesností v diagnostice cystických a solidních změn, ale nikoli difuzních.

Vyšetření výpočetní tomografií (CT) je obvykle po UZ iniciálním vyšetřením pro zobrazení břicha a posouzení morfologie pankreatu, prokáže kalcifikace a může také pomoci vyloučit jinou patologii. Je však třeba znát limity CT vyšetření v diagnostice karcinomu pankreatu – bohužel někdy převládá ještě přesvědčení, že pacient s negativním CT nemá karcinom pankreatu, CT však v této situaci není dostatečně senzitivní. Nevýhodou je radiační zátěž.

Endosonografie je indikována k posouzení duktálních a parenchymových změn v časné fázi onemocnění. Jde i o nejpřesnější metodu pro diagnostiku solidních lézí s prakticky stoprocentní senzitivitou. Je využívána k provedení cílené biopsie pankreatu. Nevýhodou jsou vysoké nároky na erudici a zkušenosti endoskopisty.

K posouzení morfologických změn

K posouzení morfologických změn se užívá i magnetická rezonanční cholangiopankreatikografie, endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie a pankreatikoskopie.

Magnetická rezonanční cholangiopankreatikografie (MRCP) je hlavním diagnostickým zobrazovacím vyšetřením, protože může odhalit kalcifikace (charakteristický znak), zvětšení pankreatu, obstrukci nebo dilataci vývodů. MRCP má vyšší senzitivitu a specificitu pro chronickou pankreatitidu než transabdominální ultrazvuk nebo prosté snímky (ačkoli oba mohou odhalit kalcifikace). Výtěžnost zobrazení a hodnocení změn pankreatického vývodného systému při vyšetření magnetickou rezonancí lze zvýšit stimulací pankreatu sekretinem.

K hodnocení stenózy choledochu je indikována MRCP či endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) – předpokládáme-li terapeutický endoskopický výkon, je ERCP nenahraditelná. Při suspekci na stenózu duodena je indikována horní endoskopie či vyšetření pasáže, k zobrazení pseudocyst pak endosonografie či CT.

Při sondáži lze aspirovat pankreatický sekret a následně jej vyšetřit na koncentraci bikarbonátů.

Verifikace diagnózy

K dispozici jsou různé skórovací systémy k verifikaci diagnózy (např. M-ANNHEIM, Büchler, Lüneburg).

Histopatologie odhalí výrazné zvětšení pojivové tkáně kolem lalůčků a kanálků. Architektura acinů je často narušená a v pozdějších stadiích je běžná fibróza. Ve vývodech mohou být rovněž patrné zbytky vysrážených bílkovin. Deformace duktálního systému může vést k tomu, že se na CT snímku objeví „řetěz jezer“.

Terapie

Při léčbě pankreatitidy se využívá následujících postupů a opatření:

• Eliminace vyvolávajících či rizikových faktorů – alkohol, kouření.

• Dietní opatření – pacienti by měli dodržovat dietu s nízkým obsahem tuku (< 25 g/den) (ke snížení sekrece pankreatických enzymů).

• Substituce pankreatických enzymů – nutná je adaptace na jídla a také volba vhodné lékové formy. Optimální formou jsou kapsle s obsahem mikročástic, které se promíchají s žaludeční tráveninou a v duodenu se z nich uvolní trávicí enzymy. Toto imituje fyziologické poměry.

• Substituce vitaminů rozpustných v tucích (A, D, E, K). Častou chybou je poddávkování enzymové substituce a nevhodné doporučení (např. 3× 1 cps.). Dávka by měla být přizpůsobena obsahu tuku v hlavním jídle, obvyklá dávka je 25–50 tisíc IU, případně i více (2000 IU lipázy na jeden gram tuku v jídle).

• Analgetika a ev. tzv. koanalgetika (např. gabapentin).

• Endoskopická léčba – je zaměřena na dekompresi pankreatického vývodu ucpaného strikturami, kameny nebo obojím a u pečlivě vybraných pacientů s vhodnou anatomií vývodu může přinést úlevu od bolesti. V případě výrazné papilární striktury nebo stenózy v distálním pankreatickém vývodu může být účinná endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) s papilotomií, zavedením stentu nebo dilatací. Pseudocysty mohou způsobovat chronickou bolest. Některé pseudocysty lze řešit endoskopicky.

• K léčbě velkých nebo postižených pankreatických kamenů je obvykle nutná litotrypse (extrakorporální litotrypse rázovou vlnou nebo intraduktální litotrypse).

• Perkutánní nebo endoskopická ultrazvukem vedená nervová blokáda celiakálního plexu s kortikosteroidem a dlouhodobě působícím anestetikem může u některých pacientů s chronickou pankreatitidou přinést krátkodobou úlevu od bolesti.

• Chirurgická léčba – drenážní výkony (pankreatikojejunostomie, choledochojejunostomie, cystojejunostomie); resekční výkony – standardní metodou je v současnosti duodenum šetřící resekce hlavy pankreatu (DPPHR, Be gerova operace) a od ní odvozené modifikace s lokální resekcí hlavy a podélnou pankreatikojejunoanastomózou (Freyova operace).

• Neuromodulace – akupunktura, transkutánní elektrická stimulace nervu apod.

• Terapie pankreatoprivního diabetu malými dávkami prandiálního inzulinu.

• Glukokortikoidy lze použít k léčbě autoimunitní pankreatitidy.

Závěr

Chronické recidivující záněty vedou k progresivní fibrotické přestavbě pankreatické tkáně. Hlavním symptomem je bolest. Možnými důsledky jsou striktury vývodů, pankreatické kameny, pseudocysty, zánětlivý otok (pseudotumor) hlavy pankreatu a hypertrofie autonomních nervů. Cílem terapie je zmírnění příznaků a léčba komplikací. Konzervativní terapie zahrnuje léčbu bolesti podle schématu WHO, výživu, substituci enzymů a suplementaci vitaminů rozpustných v tucích. Díky pokrokům v endoskopických intervenčních možnostech mnoho pacientů není primárně sledováno chirurgem.

Zásadní je však včasná mezioborová koncepce terapie, protože i přes časté endoskopické reintervence vyžaduje většina pacientů chirurgickou léčbu. Endoskopická terapie je zvažována u inoperabilních pacientů a jako primární terapie stenózy jediného vývodu a pseudocysty. Chirurgická terapie je dobrou volbou v případech, kdy endoskopická terapie neodpovídá nejpozději po jednom roce, u stenóz žlučových cest a dvanáctníku, infikovaných pseudocyst se solidními částmi, pseudotumorů, podezření na tumor a obstrukčních kalcifikací v hlavě pankreatu.

MUDr. Marie Vanková

Interní oddělení, Klatovská nemocnice, a.s

MUDr. Markéta Votavová

Interní oddělení, Klatovská nemocnice a.s.