Ten správný čas na fixní kombinaci ramipril/amlodipin

Souhrn

Arteriální hypertenze vedle diabetu, hypercholesterolemie a obezity představuje jeden z nejzávažnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění – zejména ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, fibrilace síní, akcelerace aterosklerózy a cévních mozkových příhod. V současnosti jsou v České republice léčeny bezmála 2 miliony hypertoniků. Přestože hypertenzi lze úspěšně diagnostikovat a léčit, zůstává mnoho pacientů s hypertenzí neodhaleno a neléčeno. Podobně jako u jiných chronických onemocnění, která vyžadují dlouhodobou léčbu – často po zbytek života pacienta, je adherence k léčbě zásadním problémem i u arteriální hypertenze.

V posledních dekádách prošla léčba arteriální hypertenze, stejně jako například terapie diabetu 2. typu, vývojem ve smyslu fixních lékových kombinací. Důvodem je i to, že monoterapie nevede u většiny pacientů k požadovanému efektu, může postačovat jen u zhruba jedné pětiny nemocných. K dosažení cílových hodnot krevního tlaku je třeba u dvou třetin pacientů kombinovaná léčba.

Kombinace antihypertenziv jsou mezi pacienty velmi pozitivně vnímány a přijímány, zejména z důvodu redukce množství tablet, prokazatelně vedou ke zvýšení lékové compliance. Fixní lékové kombinace však nepřinášejí jen tento benefit, nelze opomenout synergický účinek jednotlivých složek, který byl potvrzen v mnoha studiích. Na základě českých i evropských doporučených postupů je možno, často výhodně, zahájit léčbu arteriální hypertenze rovnou fixní lékovou kombinací. Zejména fixní kombinace ramiprilu a amlodipinu je v mnoha situacích navrhována jako terapie první volby.

Definice a klasifikace

Arteriální hypertenze je definována jako krevní tlak ≥ 140/90 mmHg. Hypertenzi klasifikujeme do tří stupňů podle závažnosti (Tab. 1) a podle toho, která hodnota krevního tlaku je zvýšena, na systolicko-diastolickou, izolovanou systolickou a izolovanou diastolickou. Etiopatogeneticky rozlišujeme primární a sekundární arteriální hypertenzi (udává se asi 10 %), která je vždy důsledkem jiného primárního onemocnění. Nejčastější příčinou sekundární arteriální hypertenze jsou primární hyperaldosteronismus a renální hypertenze. Podezření na sekundární hypertenzi bychom měli pojmout, pokud pacient očekávaně nereaguje na nastavenou terapii nebo pokud vyžaduje více než trojkombinaci antihypertenziv. Nutno zmínit, že rezistence k léčbě je často způsobena noncompliance. Při zjištění arteriální hypertenze bychom neměli opomíjet screeningová vyšetření, která pátrají po orgánových komplikacích arteriální hypertenze. V případě podezření na sekundaritu tato vyšetření rozšiřujeme o další laboratorní i zobrazovací metody.

Zásady správného měření krevního tlaku

Správné změření krevního tlaku je základem úspěšné léčby. Vše začíná již správným výběrem manžety. Použití malé manžety u obézních pacientů krevní tlak nadhodnocuje, naopak příliš velká manžeta krevní tlak podhodnocuje. Při prvním vyšetření měříme krevní tlak na obou pažích, při dalších kontrolách na paži, na které byl při první kontrole tlak vyšší. Krevní tlak bychom měli vždy měřit třikrát a řídit se průměrnou hodnotou z druhého a třetího měření. Důležitá je i poloha nemocného v průběhu měření. Pacient by se měl cítit pohodlně, s opřenými zády a podloženou paží, tak aby manžeta tonometru byla v úrovni srdce. U starších nemocných a diabetiků bychom měli provést i měření krevního tlaku vestoje (po dvou minutách vzpřímeného stoje) k vyloučení ortostatické hypotenze, která je u těchto pacientů častá a bývá příčinou pádů. Ve většině zdravotnických pracovišť jsou dnes používány tonometry využívající oscilometrickou metodu měření. V interních ambulancích by rozhodně neměl chybět ani tonometr pro auskultační měření krevního tlaku, jeho použití je preferováno například u pacientů s fibrilací síní. Často ve svých praxích využíváme i ambulantní 24hodinovou monitoraci krevního tlaku, ať už ke kontrole terapie, nebo k vyloučení syndromu bílého pláště a maskované hypertenze. Ambulantní 24hodinová monitorace krevního tlaku je také výhodná k ověření přítomnosti nočního poklesu krevního tlaku (dipping). Zejména pacienti s chronickým onemocněním ledvin často trpí noční hypertenzí při dobře kompenzovaném krevním tlaku přes den (nondipping). Každého hypertonika je potřeba edukovat o domácím měření krevního tlaku.

Terapie

Léčbu arteriální hypertenze zahajujeme podle její tíže. Důležitou součástí léčby jsou režimová opatření, která však podle našich zkušeností velmi často selhávají. Režimová opatření se tradičně skládají z omezení solení (maximální příjem soli je 5 g/den – jedna čajová lžička, pozor na vysoký obsah soli ve zprocesovaných potravinách), redukce hmotnosti u pacientů s nadváhou, zanechání kouření a dostatek zejména aerobního pohybu. Léčba založená na režimových opatřeních bývá občas úspěšná u mladých motivovaných obézních hypertoniků. U těžších hypertenzí zahajujeme farmakologickou léčbu okamžitě, podle doporučených postupů kombinací antihypertenziv. S jedním antihypertenzním lékem si vystačíme asi u méně než třetiny pacientů. Všeobecně preferovanými lékovými skupinami v první linii léčby jsou blokátory RAAS (inhibitory ACE a sartany) pro svůj prokázaný kardioprotektivní a renoprotektivní účinek, dále dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů pro svůj neutrální metabolický účinek, a konečně thiazidová diuretika a betablokátory. Další lékové skupiny jako centrálně a periferně působící antihypertenziva nebo alfablokátory přidáváme do medikace tehdy, nedostačují- li k dosažení cílového krevního tlaku kombinace základních lékových skupin. Obecně doporučovaná hodnota cílového krevního tlaku je 130/80 mmHg, ale v některých případech volíme léčebné cíle individuálně se zohledněním dalších aspektů, např. u křehkých pacientů.

Preferovanou kombinací antihypertenziv je kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů, mimo jiné pro absenci rizika zhoršení metabolických parametrů. Výhodně je pak spojeno podávání těchto skupin ve fixní kombinaci na základě důkazů o asi 1,5× vyšší účinnosti ve srovnání s podáváním stejných léků v jednotlivých tabletách.

Důkazy o efektu a bezpečnosti této kombinace přinesly zejména studie SYST-EUR, STAR, ASCOT, STRONG, ACCOMPLISH a RAMONA.

V intervenční studii SYST-EUR bylo již v 90. letech prokázáno, že kombinace inhibitoru ACE enalaprilu a blokátoru kalciových kanálů nitrendipinu může účinně snížit krevní tlak. Při tomto režimu (medián dva roky) klesl počet cévních mozkových příhod o 42 % a výskyt kardiovaskulárních příhod o 31 %. Diabetici z této léčby profitovali ještě více.

Ve studii STAR (Study of Trandolapril/ Verapamil SR and Insulin Resistance) fixní dávka blokátoru inhibitoru ACE trandolaprilu a blokátoru kalciového kanálu verapamilu snížila riziko vzniku diabetu ve srovnání s losartanem/hydrochlorothiazidem, blokátorem receptorů pro angiotenzin a thiazidovým diuretikem. Přinesla tak důkazy o metabolickém benefitu kombinace blokátoru kalciových kanálů s inhibitory ACE – do té doby nebylo známo, zda thiazidová diuretika vedou ke zhoršení kontroly glykemie u pacientů s hypertenzí, pokud se používají v kombinaci s blokátorem renin- angiotenzinového systému. Výsledky studie STAR však ukázaly, že použití losartanu/hydrochlorothiazidu zvýšilo hodnoty glykemie, inzulinu a HbA_1c ve srovnání s použitím trandolaprilu/ verapamilu-SR.

Studie ASCOT demonstrovala nadřazenost volné kombinace perindoprilu a amlodipinu nad kombinací betablokátoru s diuretikem. Studie prokázala snížení celkové mortality a kardiovaskulárních příhod ve větvi léčené volnou kombinací perindopril/amlodipin. Na studii ASCOT navázala studie STRONG, která zkoumala účinnost a toleranci fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu. Studie splnila své primární (dosažení adekvátního krevního tlaku) i sekundární cíle (dobrá tolerance a adherence k léčbě). ACCOMPLISH byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, do které bylo v letech 2003–2005 zařazeno 11 506 pacientů z Velké Británie, Švédska, Norska, Dánska a Finska. Všichni zařazení pacienti byli hypertonici ve vysokém kardiovaskulárním riziku, mnozí s anamnézou ICHS, CMP, renálního selhání, aterosklerotickým postižením periferních tepen, hypertrofií levé srdečné komory a diabetem. Studie zkoumala hypotézu, zda kombinace inhibitoru ACE (benazeprilu) s amlodipinem bude superiorní nad kombinací inhibitoru ACE (benazeprilu) s thiazidovým diuretikem. Cílem studie bylo prokázat, že kombinace inhibitoru ACE s amlodipinem redukuje kardiovaskulární příhody u hypertoniků ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Studie byla časně ukončena po 36 měsících. Ve větvi s kombinací inhibitor ACE a amlodipin došlo k redukci relativního rizika v primárním cíli (kardiovaskulární příhoda či smrt z kardiovaskulární příčiny) o 19,6 % oproti větvi s inhibitorem ACE a thiazidovým diuretikem, výsledek byl statisticky významný. V sekundárním cíli (smrt z kardiovaskulární příčiny plus nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) prokázala větev léčená kombinací ACEI/amlodipin rovněž superioritu nad kombinací ACEI/thiazidové diuretikum, a to redukcí relativního rizika o 21,2 %, přičemž výsledek byl statisticky významný. Studie prokázala, že kombinace ACEI a amlodipinu významněji redukuje riziko kardiovaskulární příhody a smrt z kardiovaskulární příčiny nežli kombinace inhibitoru ACE a thiazidu. Maďarská studie RAMONA u hypertoniků s diabetem 2. typu zkoumala účinnost fixní kombinace ramipril/ amlodipin, kteří na dosavadní terapii nedosáhli cílového krevního tlaku. Do studie bylo zařazeno 6423 diabetiků 2. typu se středně závažnou hypertenzí, u kterých nebylo dosavadní terapií dosaženo cílového krevního tlaku. Cílový krevní tlak byl stanoven na 140/85, sekundárními cíli byla bezpečnost fixní lékové kombinace a metabolický efekt. Studie prokázala efektivnost fixní kombinace ramiprilu/amlodipinu u diabetiků 2. typu, kteří na předešlé terapii nedosáhli cílového krevního tlaku, zároveň prokázala pozitivní metabolický efekt (pokles celkového cholesterolu a glykemie nalačno). Různé kombinace dávek ramipril/amlodipin byly dobře tolerovány a nedošlo k rozvoji nežádoucích účinků. Výsledky ukazují na možný dlouhodobě příznivý efekt fixní kombinace ramipril/amlodipin na redukci kardiovaskulárního rizika.

Ramipril je mnohými autory považován za referenční inhibitor ACE i díky svému širokému indikačnímu spektru v rámci skupiny inhibitorů ACE. Léčba inhibitorem ACE ramiprilem prokázala ve studii HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) snížení počtu kardiovaskulárních příhod, včetně srdečních infarktů a mozkových příhod, a úmrtnosti o 22 %. Studie HOPE dále ukázala, že ramipril snížil riziko úmrtí souvisejících s kardiovaskulárními chorobami o 25 % a riziko nefatálních srdečních infarktů o 20 %. Kromě toho ramipril snížil riziko nefatálních mozkových příhod o 32 procent. Tyto výsledky jsou vysoce statisticky významné. Během studie nebyla pozorována žádná neobvykle vysoká nekardiovaskulární úmrtnost. Studie rovněž prokázala snížení relativního rizika o 15 % v četnosti revaskularizačních zákroků (včetně koronárních angioplastik, koronárních bypassů a periferních angioplastik). Kromě toho se u pacientů léčených ramiprilem snížilo riziko prvního výskytu diabetu o 30 %. To je významné, protože diabetici mají dvakrát až třikrát vyšší pravděpodobnost úmrtí na srdeční infarkt nebo mozkovou mrtvici než pacienti bez diabetu. Bylo dále prokázáno, že ramipril stabilizuje zranitelné aterosklerotické pláty, a předchází tak kardiovaskulárním příhodám, například infarktu a mrtvici. Účinek ramiprilu je v tomto případě nezávislý na snížení krevního tlaku. Ramipril stabilizuje zranitelné plaky v koronárních řečištích tím, že blokuje tkáňově stabilní ACE. Angiotenzin II, konečný produkt ACE, se podílí na všech zánětlivých mechanismech vedoucích k ateroskleróze a prasknutí plátu. Přitahuje makrofágy, má protrombotický účinek a oslabuje fibrózní čepičky aterosklerotických plátů. Přibližně tři čtvrtiny všech srdečních infarktů jsou způsobeny právě rupturou plátu.

Amlodipin je v současnosti preferovaným blokátorem kalciových kanálů. Vyznačuje se vyšší vaskulární aktivitou a nižšími negativně izotropními účinky ve srovnání s nifedipinem, prototypem dihydropyridinů. Vzhledem k dlouhému eliminačnímu poločasu a nízké variabilitě mezi vrcholovou a spodní plazmatickou hladinou je možné podávání jednou denně s terapeutickou účinností po dobu 24 hodin. Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti amlodipinu byly důvodem pro jeho užití ve většině v současnosti využívaných fixních kombinací antihypertenziv.

Závěr

Na základě doporučených postupů opřených o velké studie je právě dvojkombinace inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů preferovanou kombinací. Jedná se o kombinaci s nejširším použitím. Je vhodná u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, zejména u pacientů s manifestní aterosklerózou, u pacientů s nefropatií a pro svoji metabolickou neutralitu také u pacientů s metabolickým syndromem a diabetem. Evropskou kardiologickou společností i Českou společností pro hypertenzi je preferováno podávání antihypertenzních léků v jedné denní dávce ráno, v případě fixních kombinací dochází navíc ke zvýšení synergismu účinku jednotlivých molekul. Fixní lékové kombinace prokazatelně zvyšují adherenci k léčbě, zlepšují tak kompenzaci krevního tlaku a tím snižují kardiovaskulární riziko.