Nové registrace EMA

V tomto 18. díle našeho seriálu o nových registracích se zaměříme opět na sofistikované léky, jako je nový inhibitor Janusovy kinázy momelotinib pro léčbu myelofibrózy, monoklonální protilátka rozanolixizumab používaná k léčbě myasthenia gravis, selektivní inhibitor mitogenem aktivované proteinové kinázy 1 a 2 trametinib, který byl doporučen k léčbě gliomu i u pediatrických pacientů, a exagamglogen autotemcel – genová terapie používaná k léčbě srpkovité anemie a beta-talasemie. Rovněž je zde uveden omaveloxolon, jenž je určen k léčbě Friedreichovy ataxie – vzácného dědičného neurodegenerativního onemocnění, které postihuje přibližně jednoho z 50 000 lidí, a selektivní modulátor sfingosin-1-fosfátového (S1P) receptoru etrasimod k léčbě ulcerózní kolitidy.

Inovace v léčbě myelofibrózy

Primární myelofibróza (PMF) a sekundární myelofibróza jsou BCR-ABL1-negativní myeloproliferativní novotvary, které způsobují fibrózu kostní dřeně a související klinické nálezy.

Pacienti typicky pociťují bolest břicha/plnost ze splenomegalie, příznaky související s anemií a jinými cytopeniemi, konstituční příznaky a mohou mít trombózu nebo krvácení, projevy extramedulární hematopoezy a/nebo nálezy související s transformací na akutní myeloidní leukemii.

Cílem léčby myelofibrózy je zmírnění symptomů, prevence komplikací a prodloužení přežití. Prognóza je obecně špatná. V listopadu letošního roku CHMP přijala kladné stanovisko doporučující udělení registrace pro léčivou látku momelotinib (přípravek Omjjara, dostupný ve formě potahovaných tablet o obsahu 100, 150 a 200 mg účinné látky), určenou k léčbě splenomegalie nebo symptomů souvisejících s onemocněním u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou anemií, kteří mají primární myelofibrózu, myelofibrózu po polycythaemia vera, popř. postesenciální trombocytemickou myelofibrózu.¹ Antineoplastická aktivita momelotinibu je spojena se selektivní inhibicí Janusových kináz (JAK) zapojených do zprostředkování signalizace řady cytokinů a růstových faktorů, které jsou důležité pro hematopoezu a imunitní funkce.¹

Ve svém stanovisku se CHMP mj. opírá o závěry realizovaných klinických studií MOMENTUM, SIMPLIFY-1 a SIMPLIFY-2. Léčebný účinek momelotinibu oproti ruxolitinibu na dosaženou míru odpovědi ve 24. týdnu (snížení objemu sleziny ≥ 35 %/snížení celkového symptomového skóre ≥ 50 %/nezávislost na transfuzi) byl numericky srovnatelný nebo lepší u pacientů s trombocytopenií oproti celkové populaci dosud neléčené inhibitory JAK; míra byla zachována s momelotinibem u trombocytopenických pacientů, ale oslabena ruxolitinibem (momelotinib: 27 %/28 %/67 % celkově oproti 39 %/35 %/61 % v trombo­cytopenické skupině; ruxolitinib: 29 %/42 %/49 % celkově oproti 0 %/22 %/39 % v trombocytopenické skupině). Na rozdíl od ruxolitinibu si momelotinib po celou dobu léčby udržoval vysokou intenzitu dávek.²

Inovace u myasthenia gravis

CHMP se staví rovněž kladně k rozšíření farmakoterapeutických možností u roztroušené sklerózy. Zatímco koncem léta posvětila schválení zilucoplanu, v listopadu se kladně staví k další léčivé látce, a sice rozanolixizumabu (Rystiggo). Jedná se o vysoce afinitní humanizovanou monoklonální protilátku imunoglobulinu  G4 namířenou proti lidskému neonatálnímu Fc receptoru (FcRn). Rozanolixizumab podávaný subkutánně je vyvíjen společností UCB Pharma pro léčbu auto­imunitních onemocnění a své první schválení získal 27. června 2023 v USA pro léčbu generalizované myasthenia gra vis (gMG) u dospělých, kteří jsou antiacetyl­cholinový receptor (AChR), resp. MuSK (svalově specifická tyrosinkináza) pozitivní. Pokračuje však současně jeho klinický vývoj v léčbě autoimunitní encefalitidy inaktivované gliomem bohatým na leucin a těžkého syndromu fibromyalgie.³

Rozanolixizumab snižuje koncentraci patogenních autoprotilátek IgG spojených s gMG inhibicí vazby IgG na FcRn, čímž stimuluje intracelulární degradaci IgG a zabraňuje recyklaci IgG na buněčný povrch. S odkazem na závěry publikovaných studií⁴ je indikován jako přídavek ke standardní léčbě generalizované myasthenia gravis (gMG) u dospělých pacientů s pozitivními protilátkami proti acetylcholinovému receptoru (AChR) nebo proti MuSK. Oproti placebu výrazně snižoval tíži onemocnění, přičemž nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly bolest hlavy, průjem a pyrexie.

Inovace v léčbě gliomu

Pamatovalo se i na dětské pacienty. Látka trametinib (Spexotras) byla doporučena ke schválení k léčbě dětských pa cientů ve věku od jednoho roku a starších s gliomem nízkého i vysokého stupně, vždy v kombinaci s dabrafenibem. Gliomy, heterogenní skupina histologicky odlišných nádorů, tvoří přibližně 45 % všech dětských nádorů centrálního nervového systému. Základem léčby dětského gliomu nízkého stupně malignity je maximálně bezpečná resekce. Často jsou však nutné další terapie v případě, že nádory nejsou přístupné úplné resekci, progredovaly nebo recidivovaly. Přestože současné terapie nabízejí pětileté celkové přežití přibližně 95 %, u pacientů, kteří podstupují chemoterapii, dochází často k mnohočetným relapsům nebo progresi a zhoršení funkčního stavu, včetně poškození zraku a hypotalamické dysfunkce. Kromě toho je radioterapie spojena s rizikem dlouhodobých neurologických a kognitivních poruch, a je proto obecně vyhrazena pro starší pacienty po vyčerpání méně toxické léčby.

Nádorová mutace BRAF V600E byla detekována u 15 až 20 % dětských gliomů nízkého stupně, nejčastěji u podtypů pleomorfního xantoastrocytomu, pilocytárního astrocytomu a ganglio­gliomu. Ukázalo se, že vede ke konstitutivní aktivaci signální dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK). Dabrafenib je selektivní inhibitor zacílený na mutace BRAF V600 a trametinib je inhibitor MEK1–2. Kombinace těchto dvou léků vedla ke zvýšenému klinickému přínosu a snížení výskytu kožních nežádoucích účinků u dospělých se solidními nádory.⁵

Právě v kombinaci s dabrafenibem je trametinibem dosahována vyšší míra celkové odpovědi (ORR; 46,6 % vs. 10,8 %) a přežití bez progrese (PFS; 20,1 vs. 7,4 měsíce) ve srovnání s chemoterapií karboplatinou a vinkristinem pro gliom nízkého stupně a ORR 56,1 % a trvání odpovědi (DOR) 22,2 měsíce, měřeno ve studii s jedním ramenem pro gliom vysokého stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byly pyrexie, vyrážka, bolest hlavy, zvracení, únava, suchá kůže, průjem, krvácení, nauzea, akneiformní dermatitida, neutropenie, bolest břicha a kašel.⁵

První CRISPR

Vstřícný postoj amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA) je v prosinci letošního roku následován obdobným postojem CHMP (v režimu PRIME) ve vztahu k prvnímu léčivému přípravku založenému na editaci genů metodou CRISPR/Cas9.

Exagamglogen autotemcel (Casgevy) je indikován k léčbě beta-talasemie závislé na transfuzi a těžké srpkovité anemie u pacientů ve věku 12 let a starších, pro které je vhodná transplantace krve­tvorných buněk a vhodný dárce není dostupný.

Tato nová terapie může pacienty zbavit zátěže častých transfuzí a bolestivých vazookluzivních krizí, ke kterým dochází, když srpkovité červené krvinky blokují malé krevní cévy, a má potenciál výrazně zlepšit kvalitu jejich života.

Casgevy je buněčný léčivý přípravek pro genovou terapii využívající technologii CRISPR/Cas9 k úpravě vlastních krevních kmenových buněk pacienta. Jedná se o personalizovanou jednorázovou léčbu, která zahrnuje mobilizaci kmenových buněk kostní dřeně z krve pacienta. Editace genu CRISPR najde specifickou sekvenci DNA uvnitř buňky. Pomocí „molekulárních nůžek“ k přesným střihům umožňuje přidání, odstranění nebo změnu genetického materiálu v tomto konkrétním místě genomu buněk. Kmenové buňky jsou tak upravovány v oblasti genu BCL11A, která obvykle brání produkci fetálního hemoglobinu (HbF). Takto modifikované buňky jsou pak infundovány zpět nemocnému, přičemž snížení transkripce genu BCL11A vede ke zvýšení produkce HbF a tím i k zajištění funkčního hemoglobinu.⁶

Za zmínku též jistě stojí

Závěrem alespoň ve zkratce uveďme kladná stanoviska CHMP pro omaveloxolon (Skyclarys) a etrasimod (Velsipity). První z nich ve formě tobolek je určen k léčbě Friedreichovy ataxie u osob starších 16 let. Omaveloxolon aktivuje dráhu podobnou nukleárnímu faktoru (erythroid-derived 2) 2 (Nrf2), která se podílí na buněčné odpovědi na oxidační stres. Přesný mechanismus, kterým omaveloxolon uplatňuje svůj terapeutický účinek u pacientů s Friedreichovou ataxií, nicméně není znám, ale jelikož je aktivita Nrf2 u pacientů s Friedreichovou ataxií snížena, není vyloučen jeho aktivační vliv právě na Nrf2.

Etrasimod ve formě tablet je indikován k léčbě pacientů ve věku 16 let a starších se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, kteří neměli adekvátní odpověď na dosavadní léčbu, pozbyli odpověď nebo netolerovali buď konvenční, nebo biologickou léčbu. Mechanismus, jímž etrasimod vykazuje terapeu­tické účinky u ulcerózní kolitidy, není znám, ale může zahrnovat snížení migrace lymfocytů do míst zánětu, protože selektivní vazba etrasimodu na receptory S1P 1, 4 a 5 částečně a reverzibilně blokuje výstup lymfocytů z lymfatických orgánů. Přínosem léčby je dosažení ­remise ulcerózní kolitidy u pacientů se středně těžkým až těžkým onemocněním, normalizace frekvence stolice a krvácení z konečníku a navození endoskopického hojení.⁷