Moxonidin v léčbě hypertenze

Arteriální hypertenze je stále nedostatečně léčená u více než poloviny diagnostikovaných léčených hypertoniků. Kromě zvýšeného krevního tlaku je charakterizována častým výskytem obezity, poruch metabolismu glukózy a lipidů. Kombinace těchto rizikových faktorů je v asociaci se zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému. Kromě zdravého životního stylu je třeba volit vhodnou antihypertenzní léčbu. Přidání moxonidinu do kombinace základních antihypertenziv je velmi vhodná cesta, jak snížit vysokou aktivitu sympatiku, dosáhnout cílové hodnoty krevního tlaku a zároveň pozitivně ovlivnit další přidružené metabolické faktory.  

Arteriální hypertenze (AH) je nejčastější kardiovaskulární onemocnění (KVO) a zároveň významný nezávislý rizikový faktor pro řadu dalších chorob. Hypertenze se největší měrou podílí také na celkové úmrtnosti (Obr. 1).¹ I přes velkou nabídku antihypertenziv není léčba AH úspěšná. Necelá polovina léčených hypertoniků dosahuje krevního tlaku (TK) pod 140/90 mmHg. Podílí se na tom jistě volba antihypertenziv i jejich dávkování; často se volí v praxi nižší dávky léků, než jaké byly použity v klinických studiích. V klinických studiích dosahuje většina pacientů cílových hodnot TK. Dalšími faktory neúspěšné kontroly AH je určitá inercie lékařů k zahájení nebo zintenzivnění antihypertenzní terapie a samozřejmě i nedostatečná adherence a perzistence k léčbě ze strany pacientů.

Nerovnováha mezi sympatickým a parasympatickým nervovým systémem

Mezi nejdůležitější patofyziologické mechanismy u AH se řadí nerovnováha mezi sympatickým a parasympatickým nervovým systémem (SNS a PSNS). Zvýšená aktivita SNS je v přímé asociaci nejen s kardiovaskulární, ale i s celkovou mortalitou. Tepová frekvence, jednoduchý projev sympatické aktivity, byla v přímé asociaci s úmrtností v epidemiologické studii u mužů i u žen z framing­hamské populace.² Tepová frekvence nad 80 tepů za minutu se považuje za rizikový faktor pro KVO. Kvalita funkce SNS je na jedné straně dána geneticky, na druhé straně je aktivována řadou zevních faktorů (např. stresové situace, poruchy spánku, přejídání, kouření, nedostatek pohybu aj.). Vliv zevních faktorů zprostředkovávají hypotalamická jádra; jak intenzivně se tyto zevní vlivy odrazí na funkci SNS, závisí na individuální vulnerabilitě organismu. Zvýšená aktivita SNS provází řadu chorob: srdeční nebo ledvinové selhání, obezitu, část hypertoniků (především juvenilní hypertenzi), metabolický syndrom nebo diabetes mellitus 2. typu aj.

Zvýšená aktivita SNS vede ke stimulaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a ke zhoršování inzulinové rezistence; tyto mechanismy vedou společně k vazokonstrikci, k reabsorpci sodíku a vody, a tím ke zvyšování TK i tepové frekvence, k poruchám mikrocirkulace i k rozvoji metabolických poruch lipidů a glukózy. Zvýšená aktivita SNS je v přímé asociaci s trombogenními faktory (zvýšená agregace destiček, zvýšený hematokrit a snížená fibrinolýza). Aktivovaný SNS a RAAS jsou tedy kruciálními mechanismy v patogenezi nejčastějších KV i metabolických onemocnění.³

Redukce aktivity SNS je tak jedním z hlavních přístupů v léčbě AH, ale i jiných KVO. Zvýšenou aktivitu SNS lze snížit jednak nefarmakologicky, úpravou životního stylu. Kromě známých zdravých návyků, jako je nekouření, pravidelný pohyb, dostatečný spánek a středomořská dieta, je to také hudba, ať už je provozována aktivně, nebo pasivně. Farmakologicky lze sympatickou aktivitu ovlivnit na různých úrovních: buď v centrálním nervovém systému (hypothalamus nebo prodloužená mícha), nebo až v periferii (na beta- a alfareceptorech) v různých orgánech. Skupina centrálně působících antihypertenziv (klonidin, quanfacin a al fa-metyldopa) byla dříve používána k léčbě AH jako účinná centrální sympatolytika. Působila přes alfa₂-adrenoreceptory, jejichž aktivací vznikaly kromě vazodilatace také vedlejší účinky (suchost v ústech, únava, spavost), které snižovaly toleranci k této léčbě. V současné době se z nich používá pouze alfa-metyldopa k léčbě AH u těhotných žen, protože existuje s tímto preparátem velká klinická zkušenost ohledně jeho účinnosti a bezpečnosti.⁴

Nová generace centrálně působících antihypertenziv

Novou generací centrálně působících léků jsou moxonidin a rilmenidin, které aktivují více imidazolinové receptory a méně alfa₂-adrenoreceptory, a tím mají daleko méně nežádoucích účinků. Moxonidin sice nepatří mezi základní antihypertenziva, která redukují nemocnost a úmrtnost na KVO podle velkých prospektivních studií (podle tzv. evidence-based medicine), ale je vhodný do kombinace se základními antihypertenzivy při nedostatečné kontrole TK.⁴ Moxonidin (podobně jako rilmenidin) představuje novou generaci centrálně působících antihypertenziv, která jsou agonisty imidazolinových 1 receptorů v centrálním sympatickém nervovém systému (CNS), a proto se také někdy nazývají centrální sympatomimetika. Imidazolinové receptory jsou uloženy v laterální části rostrální míchy – v nucleus reticularis lateralis, jsou více zapojeny do regulace krevního tlaku než alfa₂-receptory. Imidazoliny, tj. látky aktivující imidazolinové receptory, dokáží mechanismem podobným barorecepto  rovému reflexu snížit spontánní aktivitu centrálních sympatických center (Obr. 2). Tím dochází k redukci aktivity i periferního SNS, k vazodilataci a poklesu TK i tepové frekvence.

Moxonidin

Benefity moxonidinu

Moxonidin je středně účinné anti­hypertenzivum, které je velmi dobře tolerované a je účinné v jedné dávce denně (0,2–0,4 mg). Kromě snížení periferní rezistence snižuje také end-diastolický i end-systolický tlak v levé komoře srdeční a přitom neovlivňuje výkon levé komory ani systolický objem krve.⁵ Moxonidin vede k redukci hypertrofické levé komory. Kromě zlepšení hemodynamických parametrů v makrocirkulaci zlepšuje i mikrocirkulaci, má tedy renoprotektivní účinky; např. snižuje albuminurii u hypertoniků s glomerulosklerózou.⁶ Moxonidin také zlepšuje metabolické parametry, a sice především snižuje inzulinovou rezistenci (asi o 25 %), což se následně projevuje zlepšením dalších rizikových faktorů souvisejících s IR; též zlepšuje glykemii u nemocných s metabolickým syndromem nebo diabetem 2.  typu, snižuje hladinu triglyceridů asi o 5 % a celkový cholesterol o 9 %.⁷

Kdy použít moxonidin?

Na začátku uvedení moxonidinu na trh byl používán často i v monoterapii k léčbě AH, ale protože nemá mortalitní data u pacientů s AH, je vhodné používat jej zejména do kombinace k základním antihypertenzivům jako 4. (k inhibitoru RAS, BKK a diuretiku) nebo jako 5. lék po spironolaktonu. V německé studii CA MUS prováděné praktickými lékaři vedla monoterapie moxonidinem u pacientů s metabolickým syndromem (MS) a nadváhou nebo obezitou po dobu osmi týdnů nejen k poklesu TK a tepové frekvence, ale i k poklesu hmotnosti.⁸

V současné době jsou imidazoliny doporučovány především do kombinační terapie AH. Vhodnou indikací imidazolinů jsou hypertenze s největší aktivací SNS, tj. juvenilní hypertenze, hypertenze spojená s abdominální obezitou, s inzulinovou rezistencí, prediabetem, ev. diabetem 2. typu. Nejvhodnější léčbou u těchto komplikovaných hypertenzí by měla být kombinace imidazolinů a inhibitorů ACE, ev. sartanů.

V poslední době se objevují malé klinické studie s moxonidinem u hypertoniků v souvislosti s fyzickou aktivitou a stresem. Fyzická aktivita i stres vedou ke zvýšení aktivity centrálního SNS, v plazmě byly zjištěny zvýšené hladiny nor­adrenalinu (marker centrální aktivity SNS) i adrenalinu (marker periferní aktivity SNS). Také vazodilatační látky, beta- a alfablokátory a některá diuretika zvyšují aktivitu centrálního SNS. Naopak inhibitory RAAS (inhibitory ACE a sartany) nezvyšují aktivitu centrálního SNS. Moxonidin dokázal snížit centrální sympatickou aktivitu jak v klidu, tak při pohybu nebo stresu a bez omezení pohybové kapacity.⁹

U pacientů s hypertenzí a fibrilací síní, u kterých se nepodařila farmakologická resinuzace, byla provedena vysokofrekvenční ablace. Po podání moxonidinu u těchto pacientů ve srovnání s placebem byla méně častá recidiva fibrilace síní.¹⁰

Závěr

Moxonidin je agonista imidazolinových receptorů 1 (I₁) druhé generace, který redukuje centrální sympatickou aktivitu. To má za následek snížení aktivity SNS v periferii, což se projevuje především snížením TK, tepové frekvence, ale také dalšími kardio- i renoprotektivními účinky.

Moxonidin má nejvíce dat o pozitivních metabolických účincích, neboť zlepšuje inzulinovou rezistenci u pacientů s metabolickým syndromem nebo diabetem 2. typu, následně zlepšuje lipidový profil a u těchto obézních pacientů vede také k redukci hmotnosti. Moxonidin tlumí aktivaci centrálního sympatiku, ke které dochází při pohybové zátěži nebo jako následek stresu. Přidání moxonidinu pa­cientům po vysokofrekvenční ablaci fibrilace síní redukuje recidivu této arytmie.

Výzkum v oblasti účinků centrálních sympatolytik stále pokračuje, takže je pravděpodobné, že se jejich indikace mohou časem rozšířit. V současné době se více používá moxonidin než rilmenidin, a to zřejmě z důvodu větších klinických zkušeností a díky větším množstvím důkazů o jeho pozitivních metabolických účincích. Je vhodný především u mírných nebo středně těžkých hypertoniků s obezitou, metabolickými poruchami a klinickými známkami zvýšené aktivity SNS.