Možnosti využití fekální bakterioterapie

Souhrn

Problematika střevní dysbiózy je v současnosti předmětem intenzivního výzkumu, alterace mikrobioty je dávána do souvislosti s patogenezí řady chorobných stavů. Určitým prototypem nemoci, u které hraje narušení přirozené rovnováhy mikrobiálního ekosystému střeva klíčovou roli, je rekurentní klostridiová kolitida. Velmi nadějnou metodou mající potenciál terapeuticky zasáhnout právě na úrovni alterované intestinální mikrobioty je fekální bakterioterapie. Jedná se dnes již o globálně plně etablovanou metodu, která má za cíl dosáhnout obnovy přirozené mikrobiální homeostázy ve střevě pomocí stolice od zdravého dárce, která je přenesena do střeva pacienta. Obnovením kolonizační rezistence tlustého střeva dokáže transplantace střevní mikrobioty prolomit pomyslný bludný kruh opakovaných atak klostridiové kolitidy. V rámci sekundární profylaxe rekurentní klostridiové kolitidy je fekální bakterioterapie metodou velmi efektivní, bezpečnou a pacienty dobře tolerovanou. Její budoucnost vidíme jednak ve zdokonalování způsobu podání fekálního transplantátu (včetně enterosolventních kapslí), jednak v cílenější manipulaci s intestinální mikrobiotou, což povede k rozšíření indikací o řadu dalších onemocnění.

Klíčová slova:

Clostridioides difficile – pseudomembranózní enterokolitida – intestinální dysbióza – transplantace střevní mikrobioty

ÚVOD

Díky moderním genetickým metodám dnes víme, že organismus člověka je osídlen řadou symbiotických mikroorganismů. Odhaduje se, že počet mikrobiálních buněk převyšuje počet buněk lidských nejméně desetinásobně.(1) Jedná se o tzv. mikrobiotu, společenství mikrobů přežívajících v různých částech hostitele. Mluvíme o mikrobiotě (starším názvem mikroflóře) kožní, střevní, respirační, urogenitální apod. Pod pojmem mikrobiom rozumíme kompletní sestavu genů všech mikrobů, které jsou součástí mikrobioty.(2)

Byla prokázána řada mechanismů, kterými se mikrobiota podílí na chodu lidského organismu. Je známa funkce při metabolismu živin a xenobiotik, biosyntéze vitaminů a stimulaci obnovy epitelu střeva.(3) Mikroorganismy také ovlivňují střevní motilitu, stimulují prokrvení střevní sliznice, modulují imunitní systém, tvorbou substrátů se účastní výživy buněk střevní sliznice a zasahují rovněž do metabolismu žlučových kyselin.(4) Mezi další významné funkce střevní mikrobioty patří produkce mastných kyselin s krátkým řetězcem (short chain fatty acids, SCFA) a zajištění tzv. kolonizační rezistence (ochrany před invazí patogenních mikrobů i přerůstáním komenzálů).(2)

Složení střevní mikrobioty je u každého člověka unikátní, nicméně již po prvním roce života zůstává dlouhodobě stabilní.( 4) K narušení mikrobioty (mluvíme o tzv. dysbióze) dochází nejčastěji během antibiotické (ATB) terapie, kdy bakterie rezistentní k podávanému ATB získají selekční výhodu a přemnoží se. Nepozorujeme kvantitativní, ale spíše kvalitativní poškození mikrobioty, převažuje alterace její přirozené diverzity.(5) Mezi onemocnění, která jsou patogeneticky spojována s alterovaným mikrobiálním ekosystémem střeva, dnes řadíme řadu nozologických jednotek. Určitým prototypem nemoci, u které byl význam poškozené mikrobioty popsán nejdříve a dosud nejlépe, je klostridiová (také pseudomembranózní) enterokolitida (Clostridioides difficile infection, CDI). Vliv dysbiózy je široce diskutován rovněž např. v patogenezi idiopatických střevních zánětů,(2,5) syndromu dráždivého tračníku,(6) jaterní encefalopatie(7,8) či dokonce nozologických jednotek, jako je metabolický syndrom( 2,9) nebo některá neuropsychiatrická onemocnění (autismus, roztroušená skleróza, Parkinsonova nemoc).(2,10,11)

TRANSPLANTACE STŘEVNÍ MIKROBIOTY

Terapeuticky ovlivnit dysbiózu se snažíme různými způsoby. Zkoušíme změny stravovacích návyků, užívání probiotik spolu s prebiotiky, někdy dokonce podáváme specifická ATB (např. rifaximin u jaterní encefalopatie).(12) Velmi perspektivní metodou mající potenciál zasáhnout na úrovni střevní dysbiózy je fekální bakterioterapie. Jedná se o metodu, která má za cíl dosáhnout restituce přirozené mikrobiální homeostázy ve střevě pomocí stolice od zdravého dárce, která je přenesena do trávicího systému nemocného. V zahraniční literatuře se pro tuto metodu ujal název fecal microbiota transplantation (FMT),(13) ten se do českého jazyka také překládá jako transplantace střevní mikrobioty.

Z historických pramenů víme, že již naši dávní předkové využívali přenos stolice k léčbě řady chorobných stavů. První zmínky o léčebném využití stolice nacházíme již ve čtvrtém století našeho letopočtu, kdy staří Číňané podávali extrakty z lidské stolice perorální cestou nemocným s průjmy.(4) V historii moderní medicíny je z hlediska FMT průlomový rok 1958, kdy americký chirurg Ben Eiseman podal stolici zdravého dárce klyzmatem čtyřem pacientům s blíže nespecifikovaným střevním zánětem.(14) První léčebné použití FMT v rámci neinfekčního onemocnění se datuje do roku 1989, kdy Bennet trpící refrakterní ulcerózní kolitidou realizoval sám na sobě FMT s kladným efektem.(15)

MANIPULACE SE STŘEVNÍ MIKROBIOTOU

Aktuálně během FMT postupujeme do velké míry nespecificky, předpokládáme, že přenosem stolice od zdravého dárce do trávicího traktu nemocného dokážeme „opravit“ narušenou rovnováhu střevního mikrobiálního ekosystému a tím pacienta vyléčit. Mechanismy, kterými FMT dokáže léčit, jsou předmětem intenzivního výzkumu.(2) Potenciální efekt FMT v léčbě mnoha onemocnění dokážeme již dnes vysvětlit řadou cílených mechanismů. Ve zjednodušené podobě jsou některé vybrané mechanismy uvedeny na obrázku 1.

Mezi přímé mechanismy (nezávislé na organismu člověka) řadíme např. kompetici s patogenními bakteriemi o živiny a blokování adherence patogenů na povrchu sliznice,(2) dále účinek specifických enzymů a peptidů s antimikrobiálním účinkem (tzv. bakteriocinů)(16) a v neposlední řadě i působení bakteriofágů (virů s lytickým účinkem na určité bakterie).(17) Mezi nepřímé mechanismy pak patří zejména ovlivnění metabolismu SCFA a žlučových kyselin ve střevě.(18)

SCFA vznikají v tlustém střevě činností bakterií během fermentace nestravitelných cukrů. Mezi nejvýznamnější patří acetát a propionát (produkovaný bakteriemi kmene Bacteroidetes) a butyrát (produkovaný Firmicutes).(19) SCFA vykazují imunomodulační účinek, inhibují produkci prozánětlivých cytokinů a zvyšují zastoupení regulačních CD4+ lymfocytů ve sliznici střeva.(20) Dále také stimulují proliferaci střevních epiteliálních buněk, čímž posilují bariérovou funkci střevní stěny.(20)

U pacientů s intestinální dysbiózou pozorujeme rovněž deficit bakterií vybavených enzymovým komplexem 7α‑dehydroxylázy.(21) Jedná se o enzym klíčový pro přeměnu (dekonjugaci a dehydroxylaci) primárních žlučových kyselin (kyseliny cholové a chenodeoxycholové) na sekundární (kyselinu deoxycholovou a litocholovou).(21) Úloha žlučových kyselin je v současnosti diskutována zejména v patogenezi rekurentní CDI. Je známo, že primární žlučové kyseliny podporují germinaci spor C. difficile. Naopak sekundární žlučové kyseliny jsou potentními inhibitory růstu klostridií.(22)

FEKÁLNÍ BAKTERIOTERAPIE V LÉČBĚ KLOSTRIDIOVÉ KOLITIDY

Aktuálně má FMT své nezpochybnitelné místo v algoritmu léčby rekurentní CDI. FMT je doporučovanou (po předchozí léčbě vankomycinem či fidaxomicinem) profylaktickou metodou u opakovaných rekurencí (tj. u druhé a další recidivy) CDI, vždy po individuálním zvážení vhodnosti této modality u konkrétního pacienta. Použití fekální bakterioterapie jako sekundárně profylaktické metody je zahrnuto v aktuálně platných zahraničních(23,24) i českých(25) doporučených postupech pro diagnostiku a léčbu klostridiové kolitidy. Aktuální verze českého doporučeného postupu je dostupná on-line na stránkách Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP (https://infektologie.cz/zprava22-39.htm). V rámci ČR je FMT indikována v řadě případů i po první rekurenci CDI. Tato časnější indikace FMT je podmíněna zejména omezenou dostupností a finanční náročností jiných, sekundárně profylaktických postupů při výborné efektivitě a dobré toleranci této modality ze strany pacientů.(25)

FMT se dnes stala v řadě zemí rutinní součástí péče o pacienty s rekurentní CDI. Přesto je stále doprovázena řadou medicínských, etických a právních otázek. Nejedná se o metodu globálně standardizovanou. Z medicínského hlediska probíhají intenzivní diskuse na téma výběru optimálního dárce stolice (příbuzný, či nepříbuzný, tzv. univerzální, dárce), použití čerstvé, nebo zamrazené stolice, rozsahu vyšetření dárce a způsobu přípravy pacienta před FMT.(26) Diskuse probíhají rovněž u optimální cesty podání fekálního transplantátu do trávicího systému nemocného. Doporučený postup Americké gastroenterologické společnosti (American College of Gastroenterology) jako preferované cesty podání uvádí endoskopickou aplikaci FMT koloskopem do tračníku nebo perorální podání v podobě enterosolventních kapslí.( 23) Podání cestou retenčního klyzmatu přes konečník je akceptováno v případě nedostupnosti ostatních preferovaných metod.(23–25) V případě selhání FMT je doporučeno podání fekálního transplantátu opakovat.(23,24) Vzhledem ke komplexitě této problematiky byl v roce 2018 vypracován samostatný doporučený postup pro léčbu rekurentní klostridiové kolitidy pomocí FMT.(26) Tento podrobný guideline je volně k dispozici on-line na https://infektologie.cz/DPFMT18.htm.

V rámci ČR byla fekální bakterioterapie poprvé podána na Klinice infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno (KICH FN Brno) na jaře 2010. První výsledky léčby byly publikovány dr. Polákem v roce 2011.(27) Od té doby byla FMT podána již více než 600 pacientů.(28–30) Počty FMT aplikovaných během posledních osmi let (a úspěšnost této léčby) ilustruje graf 1. Terapie byla hodnocena jako úspěšná, pokud nedošlo k recidivě klostridiové kolitidy (3 a více řídkých stolic za 24 hodin po dobu dvou po sobě následujících dnů a pozitivní průkaz volných klostridiových toxinů ve stolici či pozitivita detekce genů pro klostridiové toxiny) do osmi týdnů od výkonu. FMT vykazuje na KICH FN Brno dlouhodobě stabilní úspěšnost, ta kolísá mezi 66 % až 85 %(28) a je plně srovnatelná s výsledky zahraničních studií a metaanalýz.( 31–33)

BUDOUCNOST FMT

Vývoj FMT očekáváme hned v několika rovinách. Již dnes pozorujeme nové, jednodušší a bezpečnější způsoby podání fekálního transplantátu. Budoucnost bude s velkou pravděpodobností patřit perorální formě podání – ať již v podobě individuálně připravovaných enterosolventních kapslí se zamrazenou či lyofilizovanou stolicí,(34) nebo jako komerčně vyráběné fekální deriváty.(21) Cílem bude zajistit co nejlepší toleranci ze strany pacienta, maximální jednoduchost při aplikaci a současně bezpečnost při standardizovaném screeningu dárců. V literatuře již nalézáme první zkušenosti s FMT pomocí kapslí z reálné praxe.(34) V roce 2019 Allegretti et al. publikovali studii, ve které byl 51 pacientům s rekurentní CDI podáván fekální transplantát v podobě dvou druhů tobolek.(34) Jednalo se jednak o běžné kapsle rozpustné v žaludku (gastric release), jednak také o kapsle přizpůsobené cílenému uvolňování suspenze stolice až v tlustém střevě (colonic release). Tyto speciální tobolky byly potaženy směsí polymerů citlivých na specifické pH a směsí polysacharidů degradovatelných enzymy, jež jsou produkovány pouze střevními bakteriemi.(34)

Lze očekávat také další rozvoj institucí fungujících jako tzv. banky stolice. Jedná se o instituce, které deponují podle jednotných standardů připravené vysoce kvalitní suspenze stolice získané od podrobně vyšetřených a podle přísných kritérií předem vybraných dárců.(35) Banky stolice jsou schopny doručit k aplikaci připravený zamrazený fekální transplantát prakticky kamkoliv na světě. Centrálně přitom mohou monitorovat případné nežádoucí události po FMT, často rovněž nabízejí individuální konzultace při plánování optimální strategie péče o pacienta.(35) Mají tak potenciál rozšířit dostupnost FMT i na pracoviště, která s touto metodou nemají zkušenosti, a to při zachování adekvátní kvality a bezpečnosti.

ZÁVĚR

Problematika transplantace střevní mikrobioty je v současnosti předmětem intenzivního výzkumu a je diskutována v řadě odborných publikací. Velmi obtížně dnes nalezneme klinickou jednotku, u níž by se FMT minimálně v rámci základního výzkumu či experimentu na zvířatech netestovala.(2) Pro použití FMT v klinické praxi nicméně musíme vycházet z medicíny založené na důkazech. Výsledky randomizovaných kontrolovaných klinických hodnocení dnes máme prozatím pouze u léčby rekurentní klostridiové kolitidy.( 23,24,36,37) V ostatních indikacích je nutno FMT považovat stále za metodu striktně experimentální.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

MUDr. Roman Stebel, Ph.D.

Je odborníkem v oblasti infekčních chorob. Svá studia dokončil na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity, kde získal tituly MUDr. a Ph.D. Od roku 2012 působí na Klinice infekčních chorob FN Brno. Pracuje také jako odborný asistent na Lékařské fakultě MU. Jeho výzkum je zaměřen na široké spektrum infekčních onemocnění, zabývá se i významem změn střevní mikrobioty na zdraví člověka. Je aktivním členem Evropské společnosti pro klinickou mikrobiologii a infekční nemoci (ESCMID).

MUDr. Roman Stebel, Ph.D.
Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
e-mail: stebel.roman@fnbrno.cz

Geri a Gero 2023; 12(2): 83–87