Jak a kdy u celiakie začíná reakce na lepek? Možnou odpověď poodkryla čerstvá kanadská studie

Dieta jako zatím stále jediná možnost léčby

Celiakie se v lidské populaci vyskytuje s prevalencí zhruba 1 %. Vzniká u geneticky predisponovaných jedinců a vyvolává ji konzumace lepku v potravě. I v dnešní době bohužel chybí dostupná léčba, a tak jedinou možností pro pacienty, kteří trpí touto chorobou, je naprostá eliminace lepku ze stravy, protože ten může i v nepatrném množství vyvolat bolest ve střevech, bránit absorpci živin a zvýšit riziko vzniku dalších vážných dlouhodobých problémů.

Zkoumání interakcí

Do zánětlivé odpovědi na lepek se zapojují imunitní buňky. Ústřední roli u celiakie hraje hlavní histokompatibilní komplex třídy II (MHC II). 95 % pacientů s touto nemocí má pozitivitu HLA-DQ2 a zbylých 5 % pozitivitu HLA-DQ8. Činnost těchto molekul aktivuje pomocné  T lymfocyty (T_H), které na svém povrchu exprimují protein CD4⁺ (CD4⁺ T lymfocyty), ty následně zahajují syntézu prozánětlivých cytokinů a vyvolaný zánětlivý proces poškozuje enterocyty. 

Tým vědců z McMasterovy univerzity v kanadském Hamiltonu ale nedávno zjistil, že aktivní roli při zánětlivé odpovědi na lepek má i střevní epitel, a také to, jak aktivuje imunitní odpověď, konkrétně T buňky. Ke vzniku celiakie totiž nestačí samotné specifické geny kódující MHC II. Ve své studii se proto zaměřili na interakce mezi IEC, lepkem a T lymfocyty. 

Organoidní model

Za tímto účelem vědci vyvinuli organoidní model exprimující lidský HLA-DQ2.5, který se vyskytuje u 90 % pacientů s celiakií. HLA proteiny jsou antigen prezentující buňky (APC), které lymfocytům umožňují rozpoznávat antigen, v tomto případě lepku. IEC byly čerstvě izolovány ze vzorků lidské střevní tkáně nebo z dvanáctníku a proximálního jejuna myší.

Lidské vzorky byly získány biopsií při endoskopii od několika pacientů s aktivní či léčenou celiakií, kteří neměli souběžné autoimunitní nebo chronické zánětlivé onemocnění. Zvířecí studijní populaci tvořily různé transgenní skupiny myší exprimujících molekuly nikoliv myšího, ale pouze lidského MHC II. Od těchto myších modelů byly odvozeny organoidní monovrstvy. Tým následně pozoroval, jak jsou imunitní buňky aktivovány přítomností lepku.

Exprese epitelového MHC II

U pacientů s aktivní celiakií a lepkem imunizovaných myší DR3-DQ2.5 byla prokázána exprese epitelového MHC II. Dále byla exprese MHC II zjištěna rovněž v monovrstvách organoidu odvozených od lepkem imunizovaných myší DR3-DQ2.5. V T-buněčných kulturách lepek zvýšil proliferaci CD4⁺ T lymfocytů, expresi aktivačních markerů T lymfocytů a uvolňování interleukinů IL-2, IL-15 a interferonu gamma (IFN-γ).  

Pokud se jedná o lidské vzorky, exprese MHC II byla pozorována spíše v buňkách střevního epitelu pacientů s aktivní celiakií než u těch s léčenou celiakií, kteří dosáhli hodnoty Marsh ≤ 1.

Celkově bylo odhaleno, že při celiakii se střevní epitel podílí na modulaci odpovědi CD4⁺ T buněk s tím, že vykazuje charakteristiky APC. Proliferace a aktivace CD4⁺ T lymfocytů byly navíc markantnější, pokud byl lepek metabolizován bakterií Pseudomonas aeruginosa, což znamená, že epitel odesílá silnější signály do imunitních buněk, pokud jsou přítomné patogeny.

Naděje pro vývoj léčby

Autoři citované práce předpokládají, že jejich poznatky by mohly být využity při terapii celiakie. Došli k závěru, že antigeny lepku jsou efektivně prezentovány střevními epitelovými buňkami exprimujícími MHC II, což má za následek aktivaci specifických CD4⁺ T buněk. Dále se domnívají, že u osob s rizikem vzniku celiakie může být možné detekovat patogeny a preventivně inhibovat jejich interakce s lepkem a střevním epitelem. Navíc poznamenávají, že terapeutika zaměřená na IEC by mohla u pacientů s celiakií nabídnout nový přístup, jak modulovat adaptivní i vrozenou imunitu.

(esr)

Zdroj: Rahmani S., Galipeau H. J., Clarizio A. V. et al. Gluten-dependent activation of CD4⁺ T cells by MHC class II-expressing epithelium. Gastroenterology 2024 Nov; 167 (6): 1113–1128, doi: 10.1053/j.gastro.2024.07.008.