Vývoj vakcíny proti SARS-CoV-2: Slibné látky jsou již testovány na zdravých dobrovolnících

Úvod

Očkování slouží k ochraně před infekčním onemocněním a současně k přerušení šíření příslušné infekce. Na individuální úrovni dochází k tvorbě specifické imunitní odpovědi, na úrovni populace k vytvoření kolektivní imunity. Imunitní odpověď lidského organismu ovlivňují jednak věk očkované osoby, jednak počet podaných dávek očkovací látky. Obvykle se vytváří dlouhodobá imunita proti příslušnému biologickému agens. Pro vývoj nových očkovacích látek jsou potřeba znalostí o patofyziologii příslušného infekčního procesu stejně jako o vzniklé imunitní reakci. V tuto chvíli máme k dispozici vakcíny proti více než 25 různým onemocněním, které jsou konstruovány minimálně na 6 různých principech.

Vakcínu proti COVID-19 čeká zřejmě scénář jako u vakcíny proti ebole 

V případě reakce na pandemii koronaviru SARS-CoV-2 je vidět jasná snaha napřít maximální kapacity směrem jak k vývoji a testování nových antivirotik a studiím účinnosti známých antivirotických přípravků, tak směrem k vývoji očkovací látky. Vzhledem k naléhavé celosvětové potřebě očkování je možné, že v brzké době nastane obdobná situace jako v případě epidemie eboly v západní Africe. Proti ebole byla vyvinuta a úspěšně testována experimentální vakcína rVSVDG-ZEBOV-GP. Ačkoliv očkovací látka ještě nebyla registrována, vzhledem k epidemiologické situaci probíhajícího onemocnění bylo schváleno její podání v rámci testovacího protokolu, a to nejprve v západní Africe a v současnosti při epidemii eboly v Demokratické republice Kongo.

Kandidátních očkovacích látek stále přibývá

Mnohé světové odborné kapacity i vědecká a akademická pracoviště a farmaceutické firmy pracují na vývoji vakcíny proti COVID-19 pod zastřešující organizací Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI). V úzkém kontaktu s CEPI je Světová zdravotnická organizace (WHO), jež pravidelně kontroluje a doplňuje seznam vyvíjených vakcín proti COVID-19 a sleduje fáze, ve kterých se jejich vývoj nachází.

V současnosti je dle zprávy WHO z 27. 5. 2020 ve vývoji celkem 131 kandidátních vakcín. Většina slibných kandidátních vakcín je v tuto chvíli ve fázi klinického testování (celkem 10), včetně mRNA-1273 společnosti Moderna, Ad5-nCoV společnosti CanSino Biologicals, INO-4800 společnosti Inovio a LV-SMENP-DC vyvíjené na půdě Shenzhen Geno-Immune Medical Institute. U další velké skupiny kandidátních vakcín se předpokládá zahájení jejich testování, a to již na vybraných dobrovolnících, v průběhu roku 2020.

Látka mRNA-1273 postoupila k ověření u zdravých dobrovolníků starších 55 let 

Kandidátní vakcína mRNA-1273 se nachází ve fázi I klinického výzkumu (NCT04283461) a je konstruována na bázi mRNA enkapsulované v lipidových nanočásticích (LNP-enkapsulované mRNA), kódující protein S. Testování začalo v březnu 2020 v Kaiser Permanente Washington Health Research Institute v Seattlu a na Emoryho univerzitě v Atlantě. Obě instituce jsou součástí Infectious Diseases Clinical Research Consortium (IDCRC), což vytváří velmi silnou platformu pro projekt takového typu.

Fáze I aplikace této kandidátní vakcíny obnášela podání 45 zdravým dobrovolníkům ve věku od 18 do 55 let. Všichni obdrželi dvě dávky očkovací látky v rozmezí 28 dnů. Společnost Moderna má předchozí zkušenosti s vývojem 4 dalších vakcín na bázi mRNA. Předchozí testování a studie potvrzují, že tato platforma, respektive tento princip konstrukce vakcíny je bezpečný, což firmě umožnilo přeskočit úvodní fázi testování očkovací látky proti COVID-19 na zvířecím modelu.

Vzhledem k dobrému průběhu očkování u první skupiny dobrovolníků započal na konci dubna 2020 výběr další skupiny zdravých dospělých pro aplikaci vakcíny, tentokrát se jednalo o osoby starší 55 let. Testy proběhnou u dvou skupin po 30 zdravých lidech (jedna s osobami ve věku 56−70 let, druhá s osobami staršími). Výběr provádí Emoryho univerzita v Atlantě ve spolupráci s Hope Clinic, která je součástí Emory Vaccine Centre. Výsledek této fáze testování je extrémně důležitý až kritický z podstaty COVID-19, neboť toto onemocnění je vysoce nebezpečné pro seniory. Problémem očkování starších osob je obecně známý jev snižující se reaktivity jejich imunitního systému. Dobrovolníkům budou opětovně podány dvě dávky vakcíny v rozestupu 1 měsíce a očkované osoby budou sledovány po dobu 1 roku.

Do konsorcia v tuto chvíli vstupuje další velmi významný hráč na poli vývoje a testování vakcín, a to National Institute of Allergy and Infectious Diseases Vaccine Research Center Clinic (NIAID) v Bethesdě.  

Slibné vakcíny mají různorodou konstrukci 

Ve fázi I jsou i další zajímavé kandidátní vakcíny. Látka označovaná Ad4-nCoV (NCT04313127) využívá adenovirus typu 5 jako vektor a je založena na expresi proteinu S. Vakcína INO-4800 (NCT04336410) je postavena na DNA plazmidu, rovněž kódujícím protein S. Společnost vyvíjející tuto vakcínu shodou okolností v prosinci 2019, kdy se objevily první informace o novém koronaviru, již pracovala na DNA vakcíně proti koronaviru MERS. To jí umožnilo přeorientovat se velmi rychle na vývoj potenciální vakcíny proti SARS-CoV-2. Společnost uvedla, že v iniciační fázi bude její kandidátní vakcína aplikována 40 dobrovolníkům (tato fáze byla plánována na začátek května 2020). 

Taktéž ve fázi I se nachází látka LV-SMENP-DC (NCT04276896) − v tomto případě se jedná o modifikovaný lentivirový vektor, který exprimuje syntetický minigen založený na doméně selektovaných virových proteinů administrovaných se specifickým antigenem.

Schéma na obrázku odkazuje na zastoupení různých konstrukčních přístupů ke kandidátním vakcínám proti COVID-19 v prvním čtvrtletí 2020. Stojí za povšimnutí, že v preklinických stadiích vývoje a testování je příprava vakcín na bázi rekombinantních proteinů. 

Od preklinického testování po uvedení vakcíny na trh obecně uplyne i 20 let  

Vývoj očkovací látky lze obecně ve zkratce rozdělit do několika fází. Na počátku stojí preklinický výzkum, zahrnující experimenty na laboratorních zvířecích modelech. Testováním se vylučují negativní toxikologické, kancerogenní a jiné vlastnosti navrhované látky. Následují klinická stadia vývoje, udělení licence a uvedení vakcíny na trh. Mnohdy to vše trvá až 20 let; 8 let je v oblasti vývoji vakcíny obecně považováno za krátkou dobu. V každém z popsaných stadií se pak může objevit problém znamenající předčasné ukončení vývoje vakcíny a její stažení. 

Zda je očkovací látka bezpečná a dobře snášena, se zjišťuje během klinického vývoje, kdy se sledují primárně dopady podávané kandidátní vakcíny na lidský organismus. Ve fázi I se obvykle jedná o skupinu pečlivě vybraných, vždy dospělých zdravých dobrovolníků v počtu několika desítek, maximálně 200. Fáze II klinického vývoje se zaměřuje na testy bezpečnosti a snášenlivosti navrhované očkovací látky. Pozornost se věnuje množství použitých antigenů a výběru nejvhodnějšího očkovacího schématu. Fáze III, které se typicky účastní několik set až několik tisíc dobrovolníků, je zaměřena na zjišťování účinnosti vakcíny a vybraného vakcinačního schématu. Stejnému počtu lidí, kteří dostávají experimentální vakcínu, je podáváno placebo. Tato fáze je typicky randomizovaná a trvá zpravidla 1−4 roky. I během ní se však vedle účinnosti podrobně vyhodnocuje bezpečnost podání a místní i celková snášenlivost očkovací látky. Během závěrečné fáze IV je látka schválena pro užití, pokračuje její monitorování a dohled nad eventuálními nežádoucími účinky, obzvláště pak z hlediska dlouhodobých aplikací.

Koordinace a spolupráce na mezinárodní úrovni jsou nanejvýš důležité 

Více než 70 % kandidátních vakcín proti COVID-19, na nichž se v současné době pracuje, vzniká na půdě privátních firem, okolo 20 % v akademickém sektoru. Nejvíce vakcín je vyvíjeno v USA a Kanadě, následují Čína a Evropa. Pro testování účinnosti kandidátních vakcín proti COVID-19 byly stanoveny jako nejvhodnější zvířecí modely − v první řadě ACE-2 transgenní myši, lze použít křečky, fretky a primáty. Práce je nutné provádět v laboratorních podmínkách vybavených pro bezpečnostní stupeň BSL-3, což zahrnuje jak správnou laboratorní praxi, tak příslušná proškolení laboratorních pracovníků. Jednoznačně je třeba koordinace a spolupráce týmů na mezinárodní úrovni, zahrnující nejen vědce a farmaceutické firmy, ale stejně tak administrativu pro povolovací procesy. Obdobně se již rozpracovávají otázky výrobních kapacit, rychlosti a logistiky distribuce, problematika dodávek do zemí „třetího světa“, otázka celosvětové dostupnosti. 

V každém případě je nutné zopakovat to, co zmiňují všechny výstupy odborníků, kteří na vakcíně proti COVID-19 v současnosti pracují: Nikdo v tuto chvíli nemůže garantovat, že jeho kandidátní vakcína bude úspěšná.

Očkování proti chřipce má nyní zvláštní význam

Závěrem je důležité neopomenout ještě jeden fakt. Velmi často rezonuje odborným tiskem apel, jak je důležité neopomenout nechat se obzvlášť letos na začátku chřipkové sezóny očkovat proti této další kapénkami se šířící respirační infekční nemoci. Riskovat kombinaci chřipky a možné další vlny epidemie SARS-CoV-2 je zcela jistě zbytečné, zejména při dostupnosti vakcíny vůči (prozatím) jednomu z těchto respiračních onemocnění. 

prof. RNDr. Vanda Boštíková, Ph.D. 
Katedra epidemiologie FVZ UO

Zdroje:
1. Le T. T., Andreadakis Z., Kumar A. et al. The COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov 2020; 19(5): 305−306, doi: 10.1038/d41573-020-00073-5.
2. Bull J. J., Smithson M. W., Nuismer S. L. Transmissible viral vaccines. Trends Microbiol 2018; 26(1): 6−15. doi: 10.1016/j.tim.2017.09.007.
3. Rachlin E., Watson M. mRNA vaccines: disruptive innovation in vaccination. Moderna Therapeutics, May 2017.
4. Snyder J. C., Bolduc B., Young M. J. 40 years of archaeal virology: expanding viral diversity. Virology 2015; 479–480: 369–378, doi: 10.1016/j.virol.2015.03.031.
5. WHO. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines. World Health Organization, 2020 May 30. Dostupné na: www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines