Manažment hyperurikémie u pacientov s diabetom

Souhrn

Hypeurikémia má vysokú prevalenciu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Medicínou dôkazov (EBM) je potvrdené, že existuje významná asociácia medzi hyperurikémiou, DM2T, metabolickým syndrómom a zvýšenou kardiovaskulárnou (KV) morbiditou a mortalitou. K piatim krokom v manažmente hyperurikémie v KV-prevencii u pacientov s diabetom patria: stanovenie pomeru sérovej hladiny kyseliny močovej a sérovej hladiny kreatinínu (sKM/sKr), optimalizácia už existujúcej medikácie, úprava životného štýlu, nasadenie inhibítora xantín­oxidázy, úprava dávky k cieľovej hodnote a udržiavanie cieľovej hladiny kyseliny močovej.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu (DM2T) – hyperurikémia (HU) – manažment hyperurikémie

Úvod

Hyperurikémia má vysokú prevalenciu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). V bežnej populácii je jej výskyt 4–40 %. Medicínou dôkazov (Evidence Based Medicine – EBM) je potvrdené, že existuje významná asociácia medzi hyperurikémiou (HU), DM2T, metabolickým syndrómom a zvýšenou kardiovaskulárnou (KV) morbiditou a mortalitou. Zvýšené hladiny kyseliny močovej (KM) sú spojené tiež so zhoršením prognózy chronických diabetických komplikácií [1].

Hyperurikémia a diabetes mellitus 2. typu

Zvýšená hladina kyseliny močovej (KM) je významný rizikový KV-faktor, ktorý je vždy treba zohľadniť pri stratifikácii KV-rizika aj u diabetikov (podľa hodnotenia odborných spoločností EHS, IHS, ESC, EULAR) [2–6]. Zvyšuje celkovú mortalitu aj mortalitu z KV-príčin, riziko infarktu myokardu (IM), cievnej mozgovej príhody (CMP), srdcového zlyhávania (SZ), artériovej hypertenzie, inzulínovej rezistencie a chronického obličkového ochorenia (Chronic Kidney Disease – CKD) [7–15]. Hranica sérovej hladiny KM, od ktorej sa zvyšuje celková mortalita aj mortalita z KV-príčin, je medzi 280 až 330 μmol/l [7]. Medicínou dôkazov je potvrdená asociácia medzi zvýšenými hladinami KM a zvýšeným rizikom rozvoja DM2T. Potencionálne mechanizmy, ktoré by vysvetľovali vplyv KM na zvýšené riziko rozvoja DM2T, sú intenzívne skúmané: zvýšený oxidačný stres, inzulínová rezistencia a progresia endotelovej dysfunkcie [1]. Taktiež bola zistená zvýšená prevalencia metabolického syndrómu u pacientov so zvýšeným hodnotami KM. U pacientov s hodnotami KM > 594 μmol/l bola zistená prevalencia metabolického syndrómu 44,4 %, resp. 59,2, resp. 63 % – na základe rôznych kritérií metabolického syndrómu [16].

Napriek tomu, že existuje dostatok dôkazov, že chronická HU je nezávislým rizikovým faktorom artériovej hypertenzie, metabolického syndrómu, CKD a kardiovaskulárnych ochorení (KVO), stále ale nie je jasné, či jej farmakoterapeutické znižovanie môže zlepšiť klinické výsledky.

Rôzne výsledky štúdií s antihyperurikemickou terapiou je možné vysvetliť existenciou 3 rôznych fenotypov pacientov s HU. KV-riziko zvyšuje HU, ktorá je spôsobená nadmernou aktivitou xantinoxidázy, nie však HU, ktorá je dôsledkom zníženia renálnej exkrécie KM. Xantinoxidáza preto predstavuje významný terapeutický cieľ v prevencii KV-rizika pacientov s HU.

1.
fenotyp: pacienti s dnou: Zvýšené KV-riziko je spôsobené depozíciou kryštálov KM v cievach, obličkách, a kĺboch. Cieľom KV-prevencie je rozpustenie kryštálov KM a prevencia depozície nových kryštálov.

2.
fenotyp: pacienti so zvýšenou aktivitou xantínoxidázy. Rozvoj aterosklerózy a KVO je vyvolaný hyper­aktivitou xantinoxidázy (v menšej miere ukladaním kryštálov KM v cievnej stene). Liečba by mala spočívať v potlačení aktivity xantinoxidázy.

3.
fenotyp: pacienti s HU bez zvýšenej aktivity xantinoxidázy. HU je spôsobená zníženou renálnou exkréciou KM bez zvýšenej aktivity xantínoxidázy. KV-riziko nie je tak zvýšené. Zrejme nie je vhodná liečba inhibítormi xantinoxidázy. Tu sa skôr uplatňuje urikozurická liečba [17].

Pre identifikáciu pacientov s HU so zvýšenou aktivitou xantinoxidázy je navrhnutý nový index pomeru sérovej hladiny KM a kreatinínu (sKM/sKr). Relevantnosť indexu sKM/sKr preukázala štúdia URRAH (Uric Acid Right for Heart Health), keď dokázala významne stúpajúce riziko KV-príhod so zvyšujúcim sa kvintilom sKM/sKr aj po úprave na vek, pohlavie, BMI, konzumáciu alkoholu, krvný tlak, hladinu LDL-cholesterolu a prítomnosť diabetu [18].

Manažment hyperurikémie v kardiovaskulárnej prevencii u pacientov s diabetom

V tab. je uvedený v 5 krokoch manažment hyperurik­émie v KV-prevencii u pacientov s diabetom:

1. krok – Stanovenie sérovej hladiny KM a pomeru sKM/sKr

Najnovší expertný konsenzus odporúča stanoviť hladinu KM u pacientov s DM, ale aj s hypertenziou, dyslipidémiou, CKD, akumuláciou rizikových KV-faktorov či KVO. U pacientov s HU je treba stanoviť tiež sérovú hladinu kreatinínu a vypočítať index sKM/sKr. Zvýšené KV-riziko bolo preukázané pri hodnote sKM [μmol/l]/sKr [μmol/l] ≥ 3,6 [19]. Hladinu KM je treba vyšetrovať u diabetikov pravidelne a liečbu zahájiť v prípade potreby čo najskôr aj u relatívne mladých pacientov, u ktorých môžeme počítať s dlhodobou expozíciou HU a kumuláciou jej nežiaducich účinkov. Liečba je vedená k cieľovým hladinám KM < 360 μmol/l u mužov a < 300 μmol/l u žien. Poklesy koncentrácie KM na hodnotu < 250 μmol /l nie sú pravdepodobne spojené s benefitom [2].

2. krok – Optimalizácia už existujúcej medikácie

U pacientov s HU sa odporúča posúdiť podávanie, ktorá ovplyvňuje hladinu KM.

Pozornosť je treba venovať podávaniu diuretík (ktoré ovplyvňujú renálne prenášače KM), nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej (ktorá uľahčuje reabsorpciu KM), niacínu (ktorý znižuje renálnu exkréciu KM), cyklosporínu (ktorý zvyšuje renálnu reabsorpciu KM a znižuje glomerulárnu filtráciu), takrolimu (mechanizmus ovplyvnenia hladiny KM nie je známy), levodope (mechanizmus ovplyvnenia hladiny KM nie je známy), antituberkulotikom: etambutoluetambutolu a pyrazinamidu (ktoré znižujú renálne vylučovanie KM) a cytotoxickej chemoterapii (ktorá navodzuje masívny rozpad buniek).

 Je treba si ale uvedomiť, že väčšina týchto liekov zvyšuje hladinu KM a riziko dny, ale nezvyšuje KV-riziko, pretože nedochádza k zvýšeniu aktivity xantínoxidázy (HU nie je daná zvýšením aktivity xantínoxidázy).

V prípade HU so zvýšenou aktivitou xantínoxidázy je v KV-prevencii treba optimalizovať liečbu komorbidít, ktoré ovplyvňujú hladinu KM. Jedná sa okrem DM aj o CKD, metabolický syndróm, hypertenziu, KVO, obezitu, psoriázu, hypotyreózu, leukémiu/lymfóm alebo polycytémiu [20–24].

3. krok – Úprava životného štýlu

V úprave životného štýlu je treba odporučiť zmenu stravovacích návykov.

Tieto zmeny zahrňujú:

• zníženie príjmu potravín bohatých na puríny (predovšetkým: vnútornosti, údeniny, morské plody, mäsové vývary, sójová omáčka, tučné syry, čokoláda, kakao, fruktózový sirup a. i.)
• dostatočná hydratácia
• obmedzenie konzumácie alkoholu, predovšetkým: piva vrátanie nealkoholického a tvrdého alkoholu
• udržiavanie primeranej telesnej hmotnosti,
• zníženie príjmu fruktózy (sladké nápoje a potraviny), pričom fruktóza v ovocí je menej riziková, pretože obsah vlákniny v ovocí znižuje jej absorpciu (zvýšená spotreba fruktózy vedie k rýchlej spotrebe adenozintrifosfátu a jeho degradácii na konečný produkt purínových metabolitov – KM)
• primeraný príjem bielkovín s preferenciou netučných zdrojov bielkovín [25–30].

4. krok – Nasadenie inhibítora xantínoxidázy a úprava dávky k cieľovej hodnote KM

Preferovanou a odporúčanou terapiou 1. voľby pri znižovaní hladiny KM sú inhibítory xantínoxidázy – predovšetkým alopurinol. Sú vhodné u pacientov s HU v dôsledku zvýšenej aktivity xantínoxidázy, teda s indexom sKM/sKr ≥ 3,6 μmol/l. Alternatívou alopurinolu, pre pacientov, ktorí nevykazujú liečebnú odpoveď, alebo ho netolerujú, je febuxostat. Vhodnou triedou do budúcnosti v kombinácii s alopurinolem sa stávajú SGLT2-inhibítory, ktorých mechanizmus účinku tu pravdepodobne spočíva v zvýšenej renálnej exkrécii KM.

Primárnou voľbou je alopurinol. Podľa SPC by sa mal podávať v dávke 100–200 mg/deň u pacientov s miernou dnou, 300–600 mg /deň u pacientov so stredne ťažkou dnou a 700–900 mg/deň pri tofóznej dne.

Liečbu je nutné zahájiť nízkymi dávkami, napr. 100 mg denne, aby sa znížilo riziko eventuálnych nežiaducich účinkov, a dávkovanie upravovať podľa dosiahnutého zníženia hladiny KM. Pri poruche funkcie obličiek s clea­rance kreatinínu 10–20 ml/min má byť alopurinol podávaný v dávke 100–200 mg/den a pri ťažkej poruche renálnej funkcie (clearance kreatinínu < 10 ml/min) je vhodné podávať dávku < 100 mg alopurinolu denne, alebo predĺžiť interval medzi dávkami na > 1 deň. U dia­lyzovaných pacientov je odporúčané podať 300–400 mg alopurinolu po každej dialýze. Pri renálnej insuficiencii je vhodnejšie nepurínový inhibítor febu­xostat, ktorý má duálne vylučovanie – na rozdiel od alopurinolu.

V KV-prevencii je vhodné začať dávkou alopurinolu 100 m/deň a postupne titrovať podľa dosiahnutej hladiny KM. Pri titrácii dávky by mali byť kontroly 1-krát za 4–6 týždňov.

Alopurinol je obvykle dobre znášaný. Závažne nežiaduce účinky alopurinolu sú vzácne. Ako častý nežiaduci účinok sa môže objaviť iba kožná vyrážka, menej časté sú zvracanie, nevoľnosť, hnačka a asymptomatické zvýšenie pečeňových testov [31–35].

5. krok – Udržiavanie cieľovej hladiny KM

Po dosiahnutí cieľovej sérovej hladiny KM sa antihyper­urikemická liečba nemá vysadzovať. Je treba pacienta naďalej monitorovať so stanovením hladiny KM 2-krát ročne u stabilizovaných pacientov. Možno aj využiť nezáťažový test kompliancie – stanovenie oxypurinolu v moči – ktorý deteguje užitie alopurinolu v posledných 24–48 hodinách. Podľa klinických odhadov dosahuje nekompliancia približne 30 % [2].

Záverečné odporúčanie pre bežnú diabetologickú prax

Hyperurikémia u diabetika predstavuje rizikový KV-faktor. Je nutné stanoviť hladinu KM a pri zistenej HU tiež index sKM/sKR.

V prevencii KV-rizika je treba zahájiť liečbu pri hodnotách indexu sKM/l/sKr ≥ 3,6 μmol. Pacientov je nutné edukovať o úprave životného štýlu. Liekom prvej voľby je inhibítor xantínoxidázy – alopurinol, ktorý sa podáva v postupne titrovaných dávkach obvykle v rozmedzí od 100 do 300 mg/deň. Liečba je vedená k cieľovým hladinám KM < 360 μmol/l u mužov a < 300 μmol/l u žien. Liečba má pokračovať aj po dosiahnutí cieľovej hladiny KM pri pravidelnom monitorovaní 2-krát ročne [2].