Vzácné příčiny ischemických CMP – 2. část

Ve druhé části našeho přehledu vzácných příčin iCMP se budeme věnovat dalším 4 skupinám nemocí a patologických stavů:

1. systémové nemoci zahrnující cerebrovaskulární postižení
2. nezánětlivé postižení stěny tepny
3. žilní nemoci
4. vazospastické příčiny a další různé vzácné vaskulopatie

1. Systémové nemoci zahrnující cerebrovaskulární postižení

Jedná se o širokou a velmi heterogenní skupinu onemocnění, která postihují řadu tělesných orgánů a systémů. Patří sem zejména revmatologické choroby, ale také nádorová a paraneoplastická postižení, nemoci postihující pojivou tkáň ad. V následujícím textu uvádíme nejčastější a klinicky nejvýznamnější systémová onemocnění ve vztahu k ischemickým CMP.

a) Systémový lupus erythematodes (SLE)

SLE představuje chronické multisystémové zánětlivé onemocnění nejasného původu, které je charakterizováno tvorbou antinukleárních protilátek (anti-DNA, antifosfolipidové a antikardiolipinové protilátky). Významně častěji postihuje ženy a manifestuje se v mladším věku [1]. Diagnóza SLE je stanovena na základě diagnostických kritérií American College of Rheumatology (ACR, viz tab. 1), přičemž jejich šíře odpovídá heterogennímu postižení pacientů se SLE [2].

Tab. 1  Diagnostická kritéria SLE dle ACR

Ischemické CMP jsou významnou příčinou morbidity a mortality pacientů s SLE, přičemž riziko iCMP je 2× vyšší ve srovnání s normální populací [3, 4]. V mladších věkových kategoriích je potom riziko iktu ještě vyšší – například ve věkové kategorii 30–39 let je 21násobné [4].

Vyšší riziko iktu je způsobeno několika patogenetickými mechanismy, které jsou uvedeny v tab. 2 a nezřídka se kombinují, čímž se riziko iktu ještě zvyšuje. Embolické infarkty jsou přítomné daleko častěji, než je detekována Libmanova-Sacksova endokarditida, což se vysvětluje často nedostatečnou diagnostikou postižení endokardu, přítomností mikrotrombů pod hranicí možné detekce na jícnové echokardiografii nebo paradoxní embolizací při venózním tromboembolismu, který je v případě SLE až 5× častější ve srovnání s normální populací [5, 6].

Tab. 2  Přehled mechanismů vzniku iktu u SLE

V sekundární prevenci iCMP u pacientů se SLE je obecně doporučována antiagregační terapie; v případě zvýšených antifosfolipidových protilátek, embolizačních iktů nebo mozkové žilní trombózy může být preferována antikoagulační terapie [7]. S ohledem na zvýšené riziko aterosklerózy u pacientů se SLE je doporučena kompenzace rizikových faktorů (hypertenze, diabetes, dyslipidémie).

b) Revmatoidní artritida (RA)

RA je chronické zánětlivé onemocnění, které primárně poškozuje klouby. RA je také sdružena s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod a iktů [8, 9]. Mezi faktory, jež přispívají ke zvýšenému riziku vzniku iCMP, řadíme mimo tradiční vaskulární rizika také nemocí navozený protrombogenní stav, hyperhomocysteinémii a zvláště imunitní mechanismy (aktivace T lymfocytů) a endotelové dysfunkce [10]. V neposlední řadě je to také dlouhodobá terapie kortikoidy [11].

c) Polyarteriitis nodosa (PN)

PN je nekrotizující vaskulitida, která postihuje drobné a středně velké tepny v různých orgánech včetně CNS. Ischemické ikty se objevují cca u 1/3 pacientů s PN, někdy se vyskytnou i mozkové hemoragie [12]. Základem terapie jsou kortikoidy, při těžším průběhu v kombinaci s imunosupresivy (cyklofosfamid, azathioprin) [13]. 

d) Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA)

EGPA, dříve známá jako syndrom Churga a Straussové, je vzácná vaskulitida postihující malé a střední tepny, primárně v plicích, gastrointestinálním traktu a periferních nervech [14]. Postižení CNS bylo referováno u 76 % pacientů s EGPA (léze kraniálních nervů, ikty, mozkové hemoragie). Na EGPA by mělo být pomýšleno také u pacientů s hypereozinofilií. Léčba je založena na kombinaci kortikoidů a cyklofosfamidu [13].

Do skupiny systémových nemocí, které mohou způsobovat cerebrovaskulární postižení, patří také další revmatologické choroby (sklerodermie, ankylozující spondylartritida, dna) a řada jiných, extrémně vzácných chorob, např. Sweetův nebo Sneddonův syndrom, jejichž popis již ovšem přesahuje rozsah a zaměření tohoto textu.

2. Nezánětlivé postižení tepny

Do této skupiny příčin iCMP se řadí široké spektrum chorob, které způsobují poškození stěny tepny různými mechanismy. V následujícím přehledu uvádíme nejčastější z nich, postihující zejména přívodné a mozkové tepny.

a) Tepenná disekce

TD se uvádí jako jedna z nejčastějších příčin ischemického iktu u mladých pacientů (10–25 %) [15]. Vnitřní krkavice bývá postižena přibližně v 60–75 % případů, postižení vertebrální tepny je méně časté a disekce intrakraniálních tepen jsou vzácné [16]. U většiny pacientů zůstává patogeneze TD nejasná, přičemž se v rámci konceptu vzniku TD předpokládají 2 velké skupiny vlivů [17]:
a) konstituční (arterial disease)
b) enviromentální (trauma)

Klinické příznaky se velmi často rozvíjejí plíživě a zjevný traumatický inzult nemusí být přítomen. V diagnostice extrakraniální TD je suverénní ultrazvuk; vyloučí případné aterosklerotické postižení inkriminované tepny a současně zobrazí hematom ve stěně tepny, dále také často přítomné tzv. falešné lumen ve stěně tepny, nebo dokonce uzávěr pravého lumen. Diagnostika intrakraniální disekce může být svízelnější, zvláště pokud nemá typický obraz na CT angiografii.  

V akutní fázi iCMP vzniklé na podkladě tepenné disekce by měla být zahájena preventivní antitrombotická terapie, a to buď antikoagulancii, nebo antiagregancii [7, 18]. Preventivní antitrombotická terapie po tepenné disekci je obecně doporučována po dobu 6–12 měsíců, přičemž u pacientů, u kterých došlo k plné rekanalizaci disekované tepny a kteří současně neprodělali recidivu iktu, lze zvážit ukončení antitrombotické terapie i dříve [19]. Preventivní antitrombotická terapie po tepenné disekci by však měla trvat minimálně po dobu prvních 3 měsíců po iktu [7].

U pacientů s reziduální stenózou nebo disekujícím aneurysmatem není po akutní fázi iktu doporučeno endovaskulární nebo chirurgické řešení pro nejasný přínos a možná rizika zákroku [18]. Endovaskulární či chirurgická léčba však může být zvážena ve výjimečných situacích, jako je recidivující iCMP/TIA i přes optimální antitrombotickou terapii nebo v případě narůstajícího disekujícího aneurysmatu působícího kompresi, a to na základě pečlivého posouzení multidisciplinárním týmem (neurolog, neuroradiolog, neurochirurg a intervenční radiolog) [18].

b) Moyamoya

Myoamoya je chronické okluzivní cerebrovaskulární onemocnění neznámé příčiny, přičemž se předpokládá genetický podklad. Onemocnění se vyskytuje převážně v jihovýchodní Asii a postihuje zejména distální vnitřní krkavici a tepny Willisova okruhu [20]. Nemoc způsobuje fibrocelulární ztluštění intimy s proliferací, jež vedou k tepenným uzávěrům a novotvorbě nových, drobnějších a fragilnějších cév (kolaterální oběh). Ty mají typický obraz na angiografii připomínající obláčky kouře, který také dal nemoci název Moyamoya (z japonštiny) [21].

Nemoc se obvykle manifestuje v mladším věku, častěji postihuje ženy a klinický obraz odpovídá recidivujícím drobným ischemickým iktům či hemoragiím. Diagnóza je založena na typickém angiografickém obrazu. Kauzální terapií je chirurgická revaskularizace (EC-IC bypass), která by měla být indikovaná v případě recidivujících iktů, poklesu mozkové perfuze, mozkové vazoreaktivity a rezervy [22].

V Evropě a v Severní Americe se vyskytuje Moyamoya-like syndrom, který má velmi podobné klinické projevy a postižení tepen. Příčinou však bývají různé infekce, systémová onemocnění nebo vaskulitidy [23].

c) Fibromuskulární dysplazie (FMD)

FMD představuje multifokální postižení stěny cév se specifickými predilekčními místy zahrnujícími zvláště reální, splanchnické, krční a mozkové tepny. FMD postihuje svalové buňky, způsobuje fibrózní a muskulární hyperplazii s fragmentací střední části (media) stěny tepny, přičemž mohou být poškozeny i zbývající 2 části stěny tepny. Postižení stěny tepny vede k tvorbě stenóz, uzávěrů, aneurysmat nebo disekcí [24]. FMD krčních a mozkových tepen se vyskytuje u < 1 % neselektované populace [25].

d) Cerebrální amyloidová angiopatie (CAA)

CAA je charakterizována ukládáním amyloidu beta (AB) do medie a adventicie tepen malého kalibru a kapilár mozkové kůry, což působí ztluštění cévní stěny, zvýšení její fragility, zúžení lumen, tvorbu mikroaneurysmat a může být příčinou četných mikrokrvácení (microbleeds) [26].

Dosud nejsou známy přesné příčiny a mechanismy ukládání AB a následného poškození stěny cév. AB sdružený s CAA je totožný s formou AB u Alzheimerovy demence a v současné době je známá celá řada mutaci genů souvisejících s metabolismem AB. Akumulaci AB ve stěně cév může podporovat jak zvýšená produkce, tak snížená degradace. V současné době se v případě sporadické formy CAA předpokládá kombinace genetických a získaných faktorů, jako jsou například věkem podmíněné degenerativní změny, malé trauma a lokální akumulace AB, jež vedou vaskulárnímu poškození a klinické manifestaci CAA [26].

CCA se manifestuje nejčastěji lakunárními ikty, kortikálními hemoragiemi a narůstajícím kognitivním deficitem. Diagnostickým vodítkem může být detekce četných mikrokrvácení na MRI mozku při použití sekvencí SWI, eventuálně T2* a současně přítomnost vícečetných ischemických změn odpovídajících lakunárním iktům. V případě sekundární prevence ischemických iktů je užívána antiagregační terapie, která však může zvyšovat riziko mozkového krvácení, zvláště v případě nekontrolované hypertenze a diabetu.

3. Žilní nemoci – trombóza mozkových žil a splavů

Mozková žilní trombóza představuje přibližně 1 % všech cévních mozkových příhod, významně častěji postihuje ženy a nejčastěji se vyskytuje ve třetí dekádě [27]. Trombóza může postihnout jak mozkové splavy, tak hluboké mozkové nebo povrchové kortikální žíly. Nejčastěji je postižen sinus sagitalis superior (v 70 % případů), dále sinus transversus, sigmoideus a hluboký žilní systém. Trombóza znemožní odtok (drenáž) krve ze spádové oblasti daného splavu či žíly. To vede k nárůstu intrakraniálního tlaku a městnání krve v mozkové tkáni, následuje rozvoj lokálního otoku, sekundární mozkové ischémie a často i hemoragické infarzace v důsledku ruptury kapilár. Vzácně se ischémie může chovat i expanzivně s kolaterálním edémem [27].

Trombóza může být provokována predisponujícími (permanentními) a/nebo tranzientními rizikovými faktory. Mezi nejčastější permanentní faktory patří koagulopatie (leidenská mutace FV, mutace G20210A genu pro trombin, deficit proteinu C, S nebo antitrombinu III, hyperhomocysteinémie), antifosfolipidový syndrom, systémové choroby, malignity a vaskulitidy [28]. Do skupiny tranzientních rizikových faktorů řadíme hormonální antikoncepci, farmaka (kortikoidy, chemoterapie), graviditu, intrakraniální a systémové infekce nebo dehydrataci [28].

Mezi typické klinické projevy patří bolest hlavy (75–95 % případů), která může být až u 1/3 pacientů jediným příznakem. Bolest hlavy obvykle progreduje během několika dnů, je tupá, difuzní, trvalá, zhoršuje se ve stoji, po zakašlání a při defekaci. Je doprovázená fokálními neurologickými příznaky (30–60 % případů) a někdy i symptomatickým epileptickým záchvatem (10–30 % případů) [27, 29].

Diagnózu mozkové žilní trombózy potvrdí CT či MRI venografie, často je přítomná mozková ischémie, někdy s hemoragickou infarzací. V akutní fázi je indikovaná antikoagulační terapie nízkomolekulárními hepariny (LMWH) po dobu 5–10 dní s následným převodem na p.o. antikoagulaci, přičemž dnes by měla být v sekundární prevenci preferována přímá antikoagulancia (DOACs) před warfarinem [30, 31]. Délka p.o. antikoagulace by měla být v případě tranzientních rizikových faktorů 6 měsíců, v případě permanentních faktorů 12 měsíců a déle, v individuálních případech dlouhodobě a výjimečně i doživotně s ohledem na míru rizika recidivy. V těchto případech je vždy nutná spolupráce s hematologem a dalšími příslušnými odbornostmi (interna, revmatologie, onkologie ad.).

Mozková žilní trombóza má obecně dobrou prognózu. Mortalita se pohybuje kolem 5–10 %, především v případě septických trombóz [30].

4. Vazospastické příčiny a další různé vzácné vaskulopatie

a) Reverzibilní cerebrální vazokonstrikční syndrom (RCVS)

RCVS je charakterizován reverzibilní vazokonstrikcí mozkových tepen, které nemají narušenou strukturu ani funkci. RCVS je doprovázen náhlou intenzivní bolestí hlavy (thunderclap headache). Silné vazospasmy mohou způsobit ischemickou CMP. RCVS se vyskytuje u pacientů v mladším věku a ženy jsou postiženy 2× častěji než muži [32].

Přesný mechanismus vzniku RCSV není dosud znám, předpokládá se role serotoninergní hyperaktivity, která nastane buď spontánně (idiopatický RCSV), nebo je spuštěna různými zevními či endogenními faktory (léky, drogy, ženské hormony, nádory) [33]. Klinický obraz je zpravidla dramatický – pacienti mají intenzivní bolest hlavy, vegetativní projevy, ložiskové neurologické příznaky, epileptické záchvaty [34].

Zobrazení mozku je u většiny pacientů v době vzniku klinických příznaků normální i přes těžké vazospasmy, zatímco angiografie (CTA, MRA či DSA) zobrazí tepny postižené vazokonstrikcí v různých úsecích. Nicméně, u některých pacientů může být i angiografický nález normální [34]. V tomto případě je doporučeno zobrazení zopakovat za 3–5 dní. Při stanovení diagnózy by měla být vyloučena především primární angiitida CNS (PACNS).

RCSV má zpravidla benigní průběh; více než 85 % pacientů se zcela upraví. V terapii jsou nejčastěji používány blokátory kalciových kanálů (BKK: nimodipin, verapamil), magnézium a antagonisté serotoninu [34]. 

b) Migréna

Migréna je neurovaskulární onemocnění, které se vyskytuje přibližně u 20 % populace. Vztah mezi migrénou a vznikem ischemické CMP je komplexní; pacienti, kteří trpí migrénou mají vyšší riziko vzniku iktu, zejména pacienti, kteří trpí migrénou s aurou [35].

Předpokládá se, že na vzniku iktu u migrény se uplatňuje několik mechanismů: endotelová dysfunkce, kortikální hypoperfuze v souvislosti s vazokonstrikcí, zvýšená agregace destiček, zvýšená produkce prostaglandinů, adrenergních a cholinergních přednašečů. Migréna je také asociována s řadou rizikových faktorů pro vznik iktu: patentní foramen ovale, hyperkoagulační choroby a stavy, tepenná disekce. Výsledky nedávné studie SECRETO prokázaly velmi silné spojení mezi kryptogenní ischemickou CMP a migrénou u mladých pacientů, a to nezávisle na přítomnosti vaskulárních rizikových faktorů a výskytu patentního foramen ovale [36]. Riziko vzniku iktu u pacientů s migrénou dále významně zvyšuje kouření a užívání hormonální antikoncepce [37].

c) Další příčiny

Do této skupiny vzácných příčin ischemické CMP řadíme také preeklampsii, těhotenství a porod a paradoxní embolizaci. 

Závěr

Vzácné příčiny ischemické CMP představují rozmanitou a velmi širokou skupinu chorob a patologických stavů. Cílem tohoto dvoudílného článku nebylo podat vyčerpávající přehled všech možných příčin, ale šlo o to zaměřit se zejména na nejčastější a klinicky nejvýznamnější jednotky. Jejich znalost a správný management jsou totiž potřebné pro optimální sekundární prevenci. Což má mimo jiné značný význam v klinické praxi s ohledem na fakt, že velké množství vzácných příčin ischemické CMP se vyskytuje u mladých pacientů.