Cena ministra zdravotnictví za zdravotnický výzkum a vývoj

Vývoj inhibitoru FGFR3 pro léčbu kostní dysplazie (hlavní řešitel: doc. RNDr. Pavel Krejčí, Ph.D., Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno)

Aktivační mutace v receptoru FGFR3 způsobují achondroplazii, nejrozšířenější genetickou formu kostní dysplazie. Současné léky pro terapii achondroplazie mají pouze omezený efekt, což vede k nutnosti vyvinout nové léčebné přístupy. Hlavním cílem projektu bylo vyvinout novou terapii.

Naše prvotní experimenty, provedené v roce 2017, ukazovaly účinnou inhibici funkce FGFR3 pomocí RNA aptameru, malé RNA molekuly působící proti jednomu z přirozených aktivátorů FGFR3, růstovému faktoru FGF2. V rámci projektu jsme vyvinuli novou terapii achondroplazie, kterou nyní testujeme ve druhé fázi klinických zkoušek. Popsali jsme dva nové mechanismy funkce FGFR3 v rostoucí kosti a charakterizovali molekulární patologii tří nových kostních dysplazií. Do studií, které koordinovala laboratoř hlavního řešitele, se zapojilo více než 70 vědců z celého světa. Projekt také umožnil užší spolupráci s americkými vědci z Kalifornské univerzity v Los Angeles (UCLA). Získané výsledky mohou vést k úspěšné léčbě achondroplazie a je možné, že pomohou k lepší kvalitě života stovkám tisíc dětí, které na celém světě trpí achondroplazií.

Stratifikace pacientů s fokální kortikální dysplazií k optimalizaci epileptochirurgie (hlavní řešitel: prof. MUDr. Pavel Kršek, Ph.D., 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha)

Projekt se zaměřil na pacienty s nejčastější příčinou fokální farmakorezistentní epilepsie, se kterou se v současné době v centrech pro epilepsie setkáváme – fokální kortikální dysplazií (FCD). Zavedli jsme inovativní, dosud nepoužité elektrofyziologické, neurozobrazovací a molekulárně genetické metody, díky kterým dnes dokážeme FCD spolehlivěji diagnostikovat a u řady pacientů také najít genetickou příčinu. Dále umíme přesněji ohraničit epileptogenní zónu, a tím účinněji i bezpečněji plánovat operace. Spolehlivěji dokážeme odlišit pacienty, kteří z resekční epileptochirurgie neprofitují, čímž u nich předcházíme možným komplikacím i šetříme prostředky na zdravotní péči.

U perspektivních kandidátů operací jsme schopni lépe identifikovat pacienty, kteří profitují z invazivního monitorování ze stereotakticky zavedených intracerebrálních elektrod (SEEG). Umíme také objektivně hodnotit intrakraniální EEG námi vyvinutými algoritmy (tzv. kvantitativní EEG). Konečně jsme schopni nemocné s FCD již předoperačně stratifikovat (určit typ FCD), což umožní optimalizovat rozsah resekčního výkonu.

Zatímco pacienty s předpokládanou FCD typu II s menším rozsahem můžeme ušetřit rizik spojených s širší resekcí, těm s pravděpodobně rozsáhlejší FCD typu I nabízíme dostatečnou radikalitu již při prvním resekčním výkonu. Náš projekt tak zvýšil šance pacientů s FCD na dosažení stavu bez záchvatů s menším rizikem operačních komplikací. To zlepšuje kvalitu jejich života.

Připravenost na introdukci exotických virových nákaz přenášených komáry – přístup One Health (hlavní řešitel: doc. RNDr. Ivo Rudolf, Ph.D., Ústav biologie obratlovců Akademie věd ČR, v. v. i.; spoluřešitelka: MUDr. Hana Zelená, Ph.D., Zdravotní ústav se sídlem v Ostravě)

Virová onemocnění přenášená komáry (především viry West Nile, Zika, dengue, Usutu a chikungunya) dnes představují významnou zdravotní hrozbu pro lidi i zvířata. Šíření a emergence komářích vektorů a onemocnění, jež přenášejí, byla studována ve smyslu posílení systému epidemiologické surveillance a připravenosti na (ne)očekávané epidemiologické události. Za největší úspěch považujeme zahájení efektivní epidemiologické surveillance komáry přenášených nákaz v ohrožených regionech jižní Moravy a jižních Čech jako první země ve středoevropském regionu a uplatnění systému One Health, tedy dlouhodobé interdisciplinární spolupráce odborníků napříč sektory (entomologové, mikrobiologové, veterináři, epidemiologové, infektologové, informatici, geografové). Tato spolupráce je klíčová zejména při prevenci a kontrole budoucích epidemií virových horeček přenášených komáry. Publikační výsledky slouží jako podklady pro zefektivnění surveillance komárů a komáry přenosných nákaz v rámci České republiky. Na základě dat dostupných v uveřejněných publikacích, tj. údajů o přítomnosti medicínsky významných druhů komárů včetně invazních druhů (zejména tygřího komára Aedes albopictus) a přítomnosti patogenních agens, lze lépe zacílit surveillance a následnou kontrolu patogenních virů ve sledovaných regionech.

Určení příčin vzácných geneticky podmíněných onemocnění v pediatrické populaci pomocí nových metod analýzy genomu (řešitelé: prof. Ing. Stanislav Kmoch, CSc., a prof. MUDr. Jiří Zeman, DrSc., 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha)

V současnosti je známo přibližně 8000 vzácných nemocí, z nichž většina má závažné klinické dopady projevující se zejména v dětském věku. Klinické projevy a výsledky funkčních a laboratorních vyšetření jsou často nespecifické a přesahují do řady lékařských oborů. Cílem projektu bylo využít kombinace genomických technik k určení genetické diagnózy a objasnění základních patofyziologických mechanismů nemoci u pacientů s negativními výsledky běžných genetických vyšetření.

Během projektu jsme studovali 228 případů dětí se vzácným onemocněním neznámé příčiny. Genetickou příčinu nemoci se nám podařilo objasnit u 36 % případů a u dalších 21 % jsme určili kandidátní varianty, jejichž patogenitu dále funkčně charakterizujeme. Nevyřešené případy opakovaně interpretujeme v kontextu nových poznatků a rozšiřujeme zkoumání o analýzy transkriptomu, epigenomu a proteomu. V rámci mezinárodní spolupráce jsme nalezli mutace 6 genů, které jsme nově prioritně asociovali se vzácným onemocněním, a objasnili nový mechanismus patogeneze autozomálně dominantní formy Zellwegerova syndromu.

Výsledky projektu jsou východiskem pro diagnostiku, genetické poradenství a prevenci v postižených rodinách a jsou zdrojem poznání nových základních patofyziologických mechanismů u člověka.

Studium etiopatogeneze a optimalizace léčby u dětí s intrauterinní růstovou restrikcí a postnatálně přetrvávajícím selháním růstu (hlavní řešitel: prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha; spoluřešitelka: doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., Fakultní nemocnice v Motole, Praha)

Za 9 měsíců nitroděložního života vznikne z jedné oplodněné zárodečné buňky novorozenec s obvyklou délkou 50 cm; za dalších 18 let postnatálního života dosáhne dívka výšky 167 cm, chlapec 180 cm. Narušení obou fází růstu – pre- i postnatální – je nejzávažnější formou růstové poruchy, která vede k malé výšce v dospělosti. Tento stav označujeme jako SGA-SS (small for gestational age with short stature). Děti narozené SGA, které do 3 let zůstávají velmi malé (pod −2,5 SDS tělesné výšky), jsou již od roku 2003 indikované k léčení růstovým hormonem. Výsledky léčby jsou obecně příznivé, ale individuálně variabilní. Příčinou je nepochybně různorodá etiologie SGA-SS.

Cílem projektu bylo objasnit genetickou etiologii SGA-SS u velké kohorty dětí sledovaných a léčených na řešitelském pracovišti a tím porozumět genetické regulaci růstu. Do studie bylo zahrnuto 176 dětí. Byly využity metody sekvenování nové generace (celoexomové sekvenování nebo panel 398 genů) a MS-MLPA.

Genetickou etiologii jsme objasnili u 74 dětí (42 %). Výsledky ukázaly spektrum příčin růstové poruchy a pomohly porozumět jednotlivým etážím regulace růstu. Jmenovitě u 12 dětí byla zjištěna porucha osy růstový hormon – IGF-1, u dvou dětí porucha tvorby či účinku hormonů štítné žlázy, u 31 dětí abnormální struktura či funkce růstové ploténky, u 4 dětí porucha přenosu signálu uvnitř buňky a u 20 dětí narušení fundamentálních nitrojaderných procesů, mezi které patří poruchy metylace, replikace a opravy DNA. Budoucí sledování dětí s určenými genetickými nálezy pomůže porozumět vlivu jednotlivých genových variant na růstovou odpověď, což bude důležitý krok k optimalizaci léčby.

Geny ovlivňující funkci beta buňky pankreatu a jejich význam v patogenezi a léčbě monogenních forem diabetu (hlavní řešitelka: doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha)

Diabetes mellitus postihuje milion obyvatel České republiky. Vedle hlavních typů diabetu (diabetes 1. typu a 2. typu) existují další typy diabetu, mezi které patří geneticky podmíněné monogenní formy (5 % všech případů diabetu u osob mladších 30 let). Projekt byl zaměřen na hledání genetických příčin monogenního diabetu.

Sestavili jsme panel 52 genů, jejichž změny vedou k monogennímu poškození beta buňky. Popsali jsme optimální strategii genetického testování – jako nejvýhodnější se ukázal být dvoustupňový přístup: cílené vyšetření jednoho nejčastějšího genu klasickou metodou přímé sekvenace následované u negativních výsledků testováním pomocí NGS panelu. Během trvání projektu jsme zvýšili množství osob v Národním registru monogenních forem diabetu na 1455 osob s geneticky prokázanou diagnózou. Významně převažují rodiny s tzv. MODY (maturity-onset diabetes of the young) typem diabetu, způsobeným v 90 % změnou v jednom ze tří genů: GCK, HNF1A nebo HNF4A. Díky studii jsme nově identifikovali a detailně klinicky charakterizovali i rodiny se vzácnými formami a publikovali např. u subtypu CEL-MODY komplexní pohled na jejich diagnostiku. V in vitro funkční studii zaměřené na interpretaci variant v genu HNF1A u českých pacientů jsme u 59 % variant zpřesnili původní klasifikaci a zavedli vhodnější léčbu. Výsledek rozsáhlé studie kvality života a spokojenosti s léčbou osob s MODY ukázal, že pacienti mají kvalitu života sníženou a vnímají negativně nedostatek cílené péče daný malou informovaností lékařů.

Na základě výsledků projektu máme k dispozici ověřenou, komplexní diagnostiku monogenního diabetu včetně interpretace výsledků, unikátní databázi osob se stanovením prevalence tohoto onemocnění pro Českou republiku a plán pro efektivní edukaci terénních diabetologů nejen v klinické charakteristice a indikaci pacientů ke genetickému vyšetření, ale především ve správném zhodnocení genetického výsledku a jeho implementaci v terapii.