Proliferativní verukózní leukoplakie: retrospektivní studie

Souhrn

Úvod a cíl: Retrospektivní studie se zaměřila na klinicko-biopticky verifikované případy proliferativní verukózní leukoplakie (PVL). Cílem práce je poukázat na nutnost korelace orálních projevů PVL s klinickým, ale i rentgenologickým vyšetřením parodontu.

Metodika: Studie hodnotila průběh onemocnění PVL u 53 pacientů sledovaných v letech 1994 až 2024 na Oddělení orální medicíny Stomatologické kliniky FN Plzeň. Mimo anamnesticko-patologické korelace byly posuzovány rovněž aspekty koincidence s dalšími lézemi ústní sliznice, tvorba dysplazie v průběhu tohoto agresivního onemocnění a četnost maligní transformace. Slizniční projev onemocnění byl pravidelně porovnáván s klinickým i rentgenologicky ověřeným stavem parodontu.

Výsledky: Za dispenzarizace došlo k recidivě v 56 % případů (n = 30/53) a ke zvratu v orální dlaždicobuněčný karcinom (OSCC) u 38 % pacientů (n = 20/53). Onkologická recidiva nastala v pěti případech (9 %). Většinu pacientů s maligní transformací tvořily ženy, a to 70 % (n = 14/20).

Závěr: Na rozdíl od ostatních onemocnění ústní sliznice je v rámci dispenzarizace PVL zhotovení snímků OPG nebo CBCT diagnosticky přínosnější. U mnoha pacientů s lézemi v oblasti alveolární sliznice a gingivy dochází v odpovídajících lokalitách k výrazné resorpci až usuraci alveolární kosti v případě probíhající maligní transformace. Maligní transformace PVL je skutečně četná, v naší skupině až v 38 %. Pro riziko diagnostické záměny orálního lichen planus a chronické hyperplastické kandidózy s počínající PVL je nutno zpřísnit dispenzární pravidla i u těchto případů.

Klíčová slova:

proliferativní verukózní leukoplakie, orální potenciálně maligní poruchy, maligní transformace, orální dlaždicobuněčný karcinom

ÚVOD

Patologické změny sliznice dutiny ústní jsou časté a mohou být potenciálně závažné. Existuje mnoho orálních slizničních onemocnění, která musí být zdravotnický personál schopen diagnostikovat a léčit [1]. Pozornost je třeba věnovat zejména rizikovým chronickým lézím ústní sliznice. Jedním z nejčastějších nálezů tohoto typu v klinické praxi stomatologů je leukoplakie, kterou poprvé popsal v roce 1877 Schwimmer [2]. Termín je užíván exkluzivním způsobem k pojmenování bílých nestíratelných lézí ústní sliznice s etiopatogenezí bez jasně definovaného působitele, vyjma nikotinismu a ethylismu [3, 4–6].

Světová zdravotnická organizace (WHO) označila leukoplakii jako „prekancerózní lézi“. V roce 2007 bylo navrženo nahradit výrazy ,,premaligní” a ,,prekancerózní” termínem ,,orální potenciálně maligní poruchy“ (OPMD) [3, 4–7]. Tento novější termín byl doporučen k nahrazení termínu prekancerózy, protože vystihuje, že ne všechny poruchy popsané tímto pojmem se musí přeměnit na karcinom [3–6]. OPMD zahrnují skupinu stavů, které postihují sliznici dutiny ústní se zvýšeným rizikem vzniku malignity. V průběhu jejich vývoje mohou být během orálního vyšetření nalezeny změny v barvě nebo tloušťce ústní sliznice [3, 4, 8]. Spektrum klinických projevů je různé a jejich patogeneze není zcela objasněna [3]. Včasná detekce, prevence a léčba OPMD jsou potřebné k zabránění jejich maligní transformace (MT) v orální dlaždicobuněčný karcinom (OSCC) [4–7, 9]. Je snahou používat pokročilé diagnostické techniky k predikci jejich progrese a posouzení rizika MT, nicméně zlatým standardem zůstává diagnostická biopsie [9]. Bioptickým korelátem OPMD jsou např. hyperplazie, hyperkeratóza a orální epiteliální dysplazie (OED) [10]. OED je charakterizována souborem změn odrážejících ztrátu normálního zrání a stratifikačního vzoru povrchového epitelu [10, 11].

Kritéria používaná pro diagnostiku dysplazie zahrnují architektonické změny (změny stratifikace epitelu) a cytologické změny (individuální buněčné změny/cytologické atypie). Patologové tradičně používají třístupňové hodnocení orální dysplazie epitelu podle WHO, ve kterém je OED klasifikována jako mírná, střední a těžká [10]. Klasifikace WHO z roku 2005 rozeznává pět histopatologických stadií u lézí epiteliálních prekurzorů: skvamózní hyperplazie, mírná dysplazie, středně těžká dysplazie, těžká dysplazie a karcinom in situ (CIS) [10, 11]. Určujícím faktorem je postižení vrstev epitelu v rámci jeho dělení do třetin počítaných od bazální membrány směrem k povrchu sliznice [10]. V rámci binárního systému hodnocení OED se léze rozdělují na vysoce rizikové (high grade) a nízce rizikové (low grade). Určujícím faktorem je četnost přítomných dysplastických kritérií v histologickém obraze [4, 7]. V publikovaném klasifikačním systému WHO z roku 2017 byly z kritérií OED vypuštěny ,,skvamózní hyperplazie” (akantóza a hyperplazie bazálních buněk) a „karcinom in situ (CIS)“, přítomné v klasifikaci WHO z roku 2005. Soubor kritérií orálních epiteliálních dysplazií je shrnut v tabulce 1.

V rámci klinického vývoje zůstává většina konvenčních leukoplakií konstantní a pouze malá část (asi 6 %) progreduje do invazivního karcinomu. Proliferativní verukózní leukoplakie (PVL) představuje unikátní progresivní variantu [12]. Klinickým projevem je velmi agresivní, je charakteristická přítomností nehomogenních a často také vícečetných bradavičnatých ložisek na sliznici dutiny ústní [13–16]. Popsána byla již v roce 1985 Hansenem a kol. [12, 17]. Typicky se setkáváme s progresivním vývojem, často rychlým růstem od homogenních unifokálních ložisek k nehomogenním multifokálním lézím a vysokou tendencí k malignímu zvratu [15]. PVL je perzistující, ireverzibilní, časem se stává exofytickou, bradavičnatou a také rezistentní vůči všem formám terapie, kdy rekurence je u ní spíše pravidlem [17]. Nejčastější lokalizace PVL je na alveolární sliznici, gingivě připojené i volné, jazyku, vzácně také na patře, spodině dutiny ústní či bukální sliznici [13, 15]. Klinické projevy PVL jsou znázorněny na obrázku 1A, B.

Biopsie PVL popisuje přítomnost hyperkeratózy, hyperplazie, akantózy, DNA aneuploidii a lymfocytární infiltrát přilehlý k bazální membráně [13, 15]. Z počátku nemusí být přítomny dysplazie, ale jen pouhá hyperplazie epitelu. Později, s růstem a klinickým rozvojem ploch PVL, může docházet ke vzniku těžkých dysplazií epitelu až ke zvratu v orální karcinom [14]. V rámci diferenciální diagnostiky bychom měli myslet i na orální lichen planus (OLP), traumatickou hyperkeratózu a chronickou hyperplastickou kandidózu [14, 15]. Podle studií je průměrný věk pacientů s PVL 66,8 let s dominantnějším zastoupením ženského pohlaví [13]. Etiologie tohoto onemocnění stále není jasná [13, 15]. Dnes, na základě četných studií, víme, že prvotně úzké spojování s kuřáctvím (podle Hansena) bylo mylné. PVL je totiž velice častá i u nekuřáků [13, 15, 17]. Lidské papilomaviry byly také řazeny k suspektním induktorům, nicméně nebyly tak často verifikovány v bioptických vzorcích [13]. Některé studie popisují i vyšší incidenci přítomnosti kandidových hyf v biopsích, ale zde nelze vyloučit jen sekundární kontaminaci [13]. V jednotlivých případech verifikace PVL jde o klinicko-histopatologickou korelaci za využití specifických kritérií. Kolektiv profesorky Cerero-Lapiedra roku 2010 sestavil kritéria rozdělená na pět hlavních a čtyři vedlejší [13, 15, 17, 19]. Abychom léze mohli označovat jako PVL, musí splňovat přítomnost tří hlavních nebo dvou hlavních a dvou vedlejších kritérií [19]. V následném období další autoři kritéria zjednodušovali [13, 16]. Kritéria podle Cerero-Lapiedra pro PVL jsou shrnuta v tabulce 2.

Transformaci PVL v OSCC rozdělil Hansen a kol. do deseti stadií [17]. I tato stadia byla následujícími autory redukována, v tomto případě na čtyři [13, 17]. Průměrná doba transformace PVL v OSCC je šest let [13]. Celkově míra malignizace převyšuje 50 % [13, 14–24]. U prostých leukoplakií dochází k maligní transformaci pouze u 0,13 až 17,5 % [20]. PVL se spolu s leukoplakií, erytroplakií, orální epiteliální dysplazií, HPV asociovanou OED a submukózní fibrózou řadí mezi orální potenciálně maligní poruchy uznané WHO v 5. vydání klasifikace OPMD z roku 2022 [4, 13, 18, 23, 25–34]. PVL je součástí WHO klasifikace pro OPMD od třetího do pátého vydání [34]. Příslušnost lézí epitelu dutiny ústní do souboru OPMD v průběhu minulých let shrnuje tabulka 3.

V rámci OPMD má PVL nejvyšší míru maligních zvratů [7, 30]. Nejčastěji k těmto zvratům dochází u lézí lokalizovaných na gingivě nebo na patře [4]. Pokročilý věk pacientů i častá DNA aneuploidie, přítomná v biopsiích PVL, je kofaktorem maligní transformace [33].

Bylo již několik pokusů o stanovení guideline terapie, ale zatím bez dlouhodobého úspěchu [13, 14]. Chirurgické výkony byly často kombinovány s laserovými ablacemi [13, 17, 18], ale pro kvalitnější bioptický materiál byla vždy preferována excize skalpelem [13].

Terapie lasery na sliznici dutiny ústní využívá fenoménu indukované redoxní regulace, která v tkáni iritované chronickým zánětem s jeho acidózou a hypoxií umožní tkáňové hojení a regeneraci [36–38]. Hojení probíhá zvýšením proliferace, diferenciace a migrace fibroblastů a stimulace epiteliálních buněk. Pomocí ablace lze léčit i léze nereagující na předchozí medikamentózní terapii (například antimykotiky u Candida pozitivních biopsií) [36–38]. Laser indukuje zvýšenou produkci β-endorfinů a encefalinů, redukuje úrovně bradykininu a histaminu a snižuje kondukci bolestivých stimulů. Vytváří se analgetický efekt a úleva od bolesti. Laserová imunomodulace funkcí žírných buněk ovlivní průběh zánětu sliznice skrze vcestování leukocytů do tkání. Antimikrobiálním efektem dále tlumí zánětlivé procesy včetně bolesti. Léčbu laserem lze kombinovat s fotodynamickou terapií s kyselinou 5-aminolevulovou, pokud je proces refrakterní k léčbě klasické [39–41]. Fotodynamická terapie může být úspěšnější v léčbě klinických lézí, ale nemůže zabránit vzniku nových patologických plošek [13]. Hansen a kol. využívali i radioterapii a chemoterapii bez stabilního zlepšení [13, 17]. Rozsáhlé chirurgické resekce jsou omezeny pouze na případy maligní transformace [13]. Případy HPV pozitivní PVL měly méně recidiv po kombinaci chirurgického zákroku a užívání methisoprinolu (Isoprinosine) [14]. V případech agresivních projevů je nutno plánovat časté kontroly, včetně re-biopsií kvůli klinické progresi a rekurenci lézí [13, 14]. I pacienti bez recidivy by měli být dispenzarizováni alespoň dvakrát ročně [13]. V rámci dispenzarizace epiteliálních lézí dutiny ústní se rentgenologické vyšetření provádí sporadicky. Specificky u PVL je RTG diagnostika přínosná pro brzké zachycení průběhu maligní transformace alveolárních lézí, kdy i při klinicky stabilním nálezu může právě přítomnost rozsáhlého resorptivního ložiska poukázat na riziko zvratu v OSCC.

Cílem práce je zdůraznit nutnost korelace orálních projevů PVL s klinickým, ale i rentgenologickým vyšetřením parodontu a nezbytnou diferenciaci od méně rizikových OPMD v průběhu dispenzarizace.

MATERIÁLY A METODIKA

Ve zdravotnické dokumentaci pacientů Stomatologické kliniky v Plzni byla se souhlasem institucionální etické komise vyhledána data pacientů s PVL diagnostikovanou a léčenou v letech 1994 až 2024.

Kritéria pro zařazení: případy PVL ověřené klinicky a biopticky podle kritérií Cerero-Lapiedra. Tato kritéria rozdělená na hlavní a vedlejší byla zachována ve všech případech PVL, kdy minimální skóre ke splnění podmínek jsou 3 z 5 hlavních kritérií (průměr splněných hlavních kritérií 3,98) nebo 2 z hlavních + 2 ze 3 vedlejších kritérií (průměr splněných vedlejších kritérií 2,45).

Kritéria vyloučení: případy napodobující PVL, ale nesplňující kritéria Cerero-Lapiedra.

U všech pacientů se v čase diagnózy PVL vyhodnotily snímky OPG. V případě lokalizace lézí na alveolární sliznici se volila zobrazovací metoda CBCT. Za dispenzarizace se pak prováděla RTG vyšetření při klinické progresi lézí na gingivě nebo při zhoršení stavu parodontu postižené oblasti. Parodont se vyšetřoval při každé klinické kontrole detekcí parodontálních chobotů pomocí WHO parodontální sondy a palpačně k vyloučení viklavosti zubů. Standardní frekvence dispenzárních kontrol pacientů s PVL na našem pracovišti je každé tři měsíce. Součástí kontrol bylo vedení fotodokumentace.

Mapována byla frekvence maligní transformace PVL ve verukózní karcinom až spinocelulární karcinom v závislosti na lokalizaci.

VÝSLEDKY

Do retrospektivní studie bylo zařazeno celkem 53 pacientů s diagnózou PVL s průměrnou délkou dispenzarizace 80,5 měsíce (6,7 roku). Ženy tvořily 59 % (n = 31) a muži 41 % (n = 22). Průměrný věk pacientů na počátku jejich dispenzarizace byl 60,4 let (rozmezí 25–82 let). PVL byly nejčastěji lokalizovány na alveolárním výběžku, kde postihují gingivu nebo alveolární sliznici, a to ve 33 % (n = 29), následovaly léze na jazyku ve 24 % (n = 21) a bukální sliznici se zastoupením 22 % (n = 19). Spodina dutiny ústní byla postižena vzácněji, a to v 9 % (n = 8), oblast labiální sliznice v 7 % (n = 6) a patra ve 4,6 %. Těžkých nikotiniků (20 cigaret/den) bylo ve studii 36 %, slabých nikotiniků (do 10 cigaret/den) 13 % a nekuřáci tvořili 51 % pacientů s PVL.

Během sledování pacientů po dobu 30 let se projevila recidiva PVL v 56 % (n = 30) a k vývoji karcinomu v terénu PVL došlo u 38 % pacientů (n = 20/53). Recidiva malignity nastala v pěti případech (9,4 %). HPV byly pozitivní ve 13 % biopsií PVL. Přítomnost kvasinek v excidátu z PVL byla potvrzena barvením na Candida albicans (angl. Periodic acid Shiff-PAS) ve 23 %. Tyto případy byly v incipientní fázi dispenzarizovány jako chronická hyperplastická kandidóza a až s rozvinutím kritérií dle Cereiro-Lapiedra se diagnostikovala PVL. Podobná záměna v pěti případech proběhla i v případě diagnózy OLP. U 19 % případů byl protein p53 pozitivní v bazální vrstvě epiteliálních buněk v dlouhé nepřerušované řadě. V důsledku malignity pro maligní transformaci PVL zemřelo v průběhu retrospektivní studie 6 % pacientů (n = 3). Nejčastější umístění pro OSCC byl alveolární výběžek se 45 % (n = 9) následovaný 23 % na bukální sliznici (n = 5), 18 % na jazyku (n = 4), 14 % na rtu (n = 3) a 4,5 % na spodině dutiny ústní (n = 1). K časnému záchytu maligní transformace alveolárních lézí výrazně pomohla i pravidelná parodontální a RTG vyšetření. Jeden z těchto případů je znázorněn na obrázku 2. K maligní transformaci došlo častěji u žen, a to ve 45,2 % (n = 14/31), zatímco u mužů ve 27,3 % případů (n = 6/22). Celých 45 % onkologických procesů nastalo u nekuřáků (n = 9/20).

Obr. 2 Korelace slizničních změn charakteru PVL s intraorálním RTG snímkem a PET/CT. PVL na alveolu a gingivě loco 17, 16, 15, 14 u pacientky ve věku 73 let.
Fig. 2 Correlation of mucosal changes in PVL with intraoral X-ray and PET/CT. PVL on alveolar mucosa and gingiva loco 17, 16, 15, 14 in a 73years old female patient.

DISKUSE

PVL se řadí mezi orální potenciálně maligní poruchy a je stále považována za vzácnou lézi [18, 21, 24, 28]. Léze jsou obvykle idiopatické, typicky multifokální, s agresivním klinickým chováním, vysokou mírou recidiv a maligních zvratů [1, 3, 12, 28]. Onemocnění vyžaduje obezřetnost ošetřujících lékařů, kdy přítomnost zánětlivé infiltrace v biopsii může způsobit špatnou interpretaci výsledků. Pro klinický vzhled prosté leukoplakie v časných lézích a přítomnost zmíněného lichenoidního infiltrátu může být chybně diagnostikována jako forma orálního lichen planus [28].

Z počátku se PVL spojovala s kuřáctvím a alkoholismem, ale četné studie toto tvrzení vyvrátily. Tento stav je častější u nekuřáků a role alkoholu v patogenezi lézí není signifikantní [1, 3, 8, 9, 11, 12, 16]. V naší studii bylo méně kuřáků (49 %) a žádný pacient nebyl hodnocen jako přímý konzument alkoholu. Podle dostupných publikací je nejčastější lokalizací nálezů alveolární hřeben, který je postižen až v 87 % [3, 14], u našich pacientů bylo rozložení složitější, s případy alveolárních lézí ve 33 %, následovaných bukální sliznicí a jazykem. Klinický vývoj obvykle začíná na gingivě u jednoho zubu, pak se postupem času rozšiřuje na povrchu dásní k sousedním zubům, na perialveolární bukální sliznici a lingvální sliznici [8]. HPV asociace s PVL byla zvažována, ale nikdy nebyl potvrzen její vliv [1, 3, 14, 16]. Pouze 13 % našich případů mělo HPV pozitivitu ověřenou PCR vyšetřením. Přítomnost kandidových hyf v bioptických vzorcích se pokládá jen za sekundární kontaminaci, v našem souboru bylo 23 % biopsií pozitivních v barvení na Candida albicans.

PVL jsme schopni rozlišovat dle Cerero-Lapiedra kritérií rozdělených na hlavní a vedlejší [1, 3, 12, 19, 20]. Podle našeho názoru je jakékoliv zjednodušení tohoto systému při hodnocení lézí riskantní. Vedlejší kritéria, jako ženské pohlaví a nekuřáctví, mohou poukazovat na rizikové skupiny a stavy s vysokým procentem maligní transformace v případech bez jakýchkoli jiných známých přímých patogenetických faktorů. Hodnocení suspektních stavů podle kritérií Cerero-Lapiedra je také užitečné při odhalování raných případů s šancí vyhnout se tak možnému podcenění situace [3]. Pokud je průměrná doba maligní transformace šest let, nelze rizikovost situace vnímat vážně až po pěti letech sledování [13]. Ošetřování a dispenzarizace PVL by měly náležet vysoce zkušeným klinickým lékařům, protože míra progrese v OSCC je nebezpečně vysoká. Terapii PVL zatím chybí guideline vedoucí k dlouhodobé stabilitě a terapeutickému úspěchu [1, 3, 14]. Zkoušela se chirurgie, laser ablace, fotodynamická terapie, methisoprinol, dokonce i radiochemoterapie [9, 14]. V naší studii zůstává primárním řešením skalpel, s následným doplněním laserových ablací, případně s individuální antibakteriální a lokální antimykotickou medikací. Rozsáhlé a radikální resekce byly omezeny pouze na případy maligní transformace.

V případě naší studie došlo k recidivě nálezu PVL v 56 % (n = 30/53), zatímco u studií s více než 30 účastníky je hlášena v 71,2–100 % [3, 25]. Nižší procento recidiv v naší studii může být způsobeno agresivním přístupem při chirurgické intervenci na našem pracovišti. Tím je míněn vysoký počet re-biopsií při recidivách namísto pouhého sledování vývoje a provedení extrakcí zubů v ploše klinické progrese alveolárního PVL. Míra maligní transformace PVL přesahuje v literatuře 50 % [2, 3, 13, 15–17, 22], zatímco v naší studii došlo k MT u 38 % pacientů (n = 20/53). Tato hodnota je mnohem vyšší než MT u konvenční leukoplakie s četností 0,13–17,5 % [3, 14, 20]. PVL měla v roce 2020 podle WHO nejvyšší míru MT ze všech orálních potenciálně maligních poruch [21]. Roční míra MT u PVL při 10 % [2] je také výrazně vyšší než 1–5 % u prosté leukoplakie [3, 16]. Dostupná literatura udává, že nejběžnější lokalitou pro maligní zvrat u PVL jsou gingivální nebo palatinální léze [24], naše data podporují tento výsledek částečně, s většinou MT přítomných na alveolárním hřebenu (45 %, n = 9/20), ale bez maligní transformace v oblasti patra. Celková mortalita na spinocelulární karcinom ústní sliznice, který se vyvinul z PVL, je podle metaanalýzy až 21,3 % [13, 24]. V naší kohortě zemřeli tři pacienti v souvislosti s PVL-OSCC, což činí 6 % (n = 3/53). Průměrná délka sledování PVL ve studiích je podle přehledu 7,8 let (rozmezí 3,7–11,6) [14], průměrná doba naší dispenzarizace pacientů s PVL byla 6,7 let.

ZÁVĚR

Na rozdíl od ostatních onemocnění ústní sliznice je v rámci dispenzarizace PVL zhotovení snímků OPG nebo CBCT diagnosticky přínosnější. U pacientů s lézemi v oblasti alveolární sliznice a gingivy dochází často v odpovídajících lokalitách k výrazné resorpci až usuraci alveolární kosti v případě probíhající maligní transformace. Četnost maligní transformace je u PVL skutečně vysoká, v naší skupině je to 38 %. Pro riziko diagnostické záměny orálního lichen planus a chronické hyperplastické kandidózy s počínající PVL je nutno zpřísnit dispenzární pravidla i u těchto případů.

MDDr. Nikoleta Molnárová

Stomatologická klinika
Lékařská fakulta v Plzni, UK
Fakultní nemocnice Plzeň
alej Svobody 80
323 00  Plzeň
e-mail: molnarovan@fnplzen.cz