Ovlivnění dlouhodobé progrese roztroušené sklerózy – svítá na lepší časy?

Datum publikace: 2. 10. 2020

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). RS postihuje nejčastěji mladé lidi v produktivním věku, ženy třikrát častěji než muže. Podíl žen přitom zejména ve vyspělých státech stoupá. Proč tomu tak je, není zcela jasné; jedním z možných rizikových faktorů je zvyšující se počet kuřaček. [1] Narůstá též prevalence, resp. počet lidí trpících RS. Mezi lety 2003 a 2013 došlo celosvětově k nárůstu o 10 % (na 2,3 milionu lidí). [2] V České republice se počet pacientů odhaduje přibližně na 17–20 tisíc. [3]

I přes dlouholetou snahu o odhalení příčiny roztroušené sklerózy nám tato informace zůstává stále skryta. Autoimunitní zánět centrálního nervového systému je pravděpodobně spuštěn kombinací faktorů vnějšího prostředí (kouření, virové infekce, nedostatek vitaminu D, složení střevního mikrobiomu) nasedajících na genetickou predispozici. [1]

Fenotypy roztroušené sklerózy

Je zcela zřejmé, že roztroušená skleróza probíhá u jednotlivých pacientů značně individuálně a mění s postupem času svůj charakter. Na základě společných rysů je nicméně klasicky dle klinického průběhu RS dělena do 4 základních forem:

relabující-remitující (RRRS) – střídání atak/relapsů (nové nebo znovu se objevující příznaky trvající alespoň 24 hodin bez přítomnosti infekce) a remisí
sekundárně progresivní (SPRS) – plynulá progrese disability po počátečním RR stadiu
primárně progresivní (PPRS) – progresivní průběh od počátku onemocnění
progresivní relabující RS – těžké ataky s progresivním zhoršováním neurologického stavu [4]

**TYPY PRŮBĚHU RS (Upraveno podle Lublin, Reingold, 1996)**

Zpočátku má 80–85 % pacientů relabující-remitující průběh choroby. Ataky neurologické symptomatologie se střídají s klidovým obdobím remise s vymizením obtíží. [5] Postupně však dochází k vyčerpání rezerv centrálního nervového systému a přechodu do sekundárně progresivního stádia. Místo doposud převažujícího zánětu začíná dominovat neurodegenerace s úbytkem (atrofií) nervové tkáně a postupné zhoršování stavu. Při přirozeném průběhu (bez ovlivnění léčbou) přechází do progresivního stadia po deseti letech přibližně 30–40 % pacientů s RRRS. [6] Doba přechodu RRRS do SPRS je ovšem značně variabilní. Přechod je možný již po 1 roce od potvrzení diagnózy, jindy k přechodu dojde po 50 i více letech trvání nemoci. Ve švédské studii z roku 2012 po 50 letech trvání nemoci 14 % pacientů s RRRS do sekundární progrese vůbec nepřešlo. [7] Mezi rizikové faktory časného začátku SPRS patří zejména:

kouření
mužské pohlaví
nízká hladina vitaminu D
vyšší věk v době počátku onemocnění
vysoký počet relapsů v počátcích nemoci
nekompletní uzdravení po první atace
léze v mozkovém kmeni a míšní ložiska
projevy onemocnění vycházející z různých částí CNS
výrazná mozková atrofie
velký objem ložisek již v počátcích nemoci [8]

Asi 10–15 % pacientů trpí od počátku onemocnění primárně progresivní RS. Disabilita se u nich stupňuje bez přítomnosti atak. [5] Nejvzácnější formou RS je progresivní relabující RS, způsobující těžkou invaliditu mnohdy už v prvních letech nemoci.

Toto klasické klinické dělení je součástí indikačních omezení většiny léků modifikujících přirozený průběh nemoci (DMDs – disease modifying drugs) a odvíjejí se o něj terapeutické postupy. Stále více se však ukazuje, že je zmíněné rozdělení do určité míry umělé. Většina dat podporuje koncept RS jako jedné nemoci, při které již od počátku dochází k destrukci nervových buněk (neurodegeneraci) a progresi disability nezávislé na přítomnosti klinických relapsů. Výskyt klinických relapsů je pak u různých pacientů variabilní a přispívá k rychlejší progresi disability. Má tedy vůbec z praktického hlediska význam rozdělovat pacienty do klasických fenotypů? Je smysluplné řídit se tímto rozdělením při výběru léčby? Pro rozklíčování těchto otázek je zásadní znalost imunopatogeneze RS.

Odlišná patogeneze progresivních forem

Mozek a mícha jsou od zbytku těla odděleny krevně-mozkovou (hematoencefalickou) bariérou. Tato bariéra není snadno přístupná imunitním buňkám. U pacientů s roztroušenou sklerózou však dochází k aktivaci této bariéry prostřednictvím patologicky aktivovaných T lymfocytů namířených proti antigenům vlastního těla. T lymfocyty pronikají do centrálního nervového systému a spouštějí kaskádu dějů, která je podkladem neurologického postižení. Na vzniku autoimunitního zánětu se ovšem podílejí nejen T lymfocyty, ale také B lymfocyty produkující specifické protilátky a další složky imunitního systému.

Buňky imunitního systému napadají v zánětlivém ložisku myelin – bílkovinu obalující nervová vlákna. Dochází k tzv. demyelinizaci. Myelin je schopen určité regenerace. To však bohužel nelze říci o nervových vláknech a neuronech. I jejich poškození je součástí roztroušené sklerózy a objevuje se v menší míře již od počátku onemocnění a u všech subtypů RS. V průběhu nemoci začíná tento proces převažovat. Míra ztráty nervových vláken je rozhodujícím faktorem v míře dlouhodobé invalidity pacienta.

V průběhu RS se mění nejen poměr zánětlivé aktivity a neurodegenerativních procesů, ale i charakter zánětu. U RRRS dochází k přestupu imunitních buněk přes hematoencefalickou bariéru (HEB) a ke vzniku nových zánětlivých lézí v centrálním nervovém systému. U progresivní RS nastává tzv. kompartmentalizace zánětu (uzavření za HEB), což vede k difuznímu poškození, demyelinizaci v mozkové kůře a pomalému zvětšování již existujících lézí (progresivní RS). Po uzavření zánětu za HEB jsou možnosti ovlivnění významně menší. V pozdně progresivní fázi RS přispívají k postižení centrálního nervového systému i věkem podmíněná neurodegenerace a cévní i jiné komorbidity. [9, 10]

**Pozn.: RS – roztroušená skleróza; HEB – hematoencefalická bariéra; BH – bílá hmota; ŠH – šedá hmota (Upraveno dle: Lassmann, 2017)**

Potřebujeme dělení RS na fenotypy?

Roztroušená skleróza je onemocnění s individuálním a značně variabilním klinickým průběhem. Přesto se v jejím průběhu dají popsat určité společné znaky. U pacientů s RRRS převládá zánětlivá aktivita s poškozením myelinu, u pacientů s progresivními formami dochází zejména k masivnímu ničení vláken a energetickému vyčerpání nervových buněk. Klíčový je poznatek, že zatímco v úvodní fázi RRRS pozorujeme dobrý efekt současných léků, u progresivních forem se efektivita výrazně snižuje.

Nejpravděpodobnější vysvětlení tkví v mechanismu účinku těchto léků. Jsou totiž téměř výhradně protizánětlivé. Pokud se ale podaří zánět zpomalit, dochází pravděpodobně také ke zpomalení procesu neurodegenerace. I v pozdější, progresivní fázi nemoci je totiž nepochybně přítomná zánětlivá složka. Problémem je však její menší zastoupení, tedy i menší efektivita dostupných léků. Zejména u progresivních forem je proto nutné přísně individuálně vyhodnocovat poměr rizika a přínosu DMDs u každého pacienta.

Význam dělení na jednotlivé subtypy tedy tkví zejména v určitém rozdělení pacientů dle poměrného zastoupení patologických procesů. Na pacienta je sice třeba pohlížet vždy individuálně, vydělení fenotypů nemoci je nicméně praktické nejen z hlediska komunikace, ale rovněž odhadu prognózy a dalších rozhodnutí o léčbě. Dalším důvodem pro využívání klasických subtypů jsou úhradová kritéria dostupné léčby. Naopak jedním z významných problémů rozdělení na jednotlivé subtypy je neexistence „magické čáry“, která by jasně oddělila RRRS od SPRS.

Diagnostika SPRS: opomíjená kognice

Zachytit přechod do SPRS je v klinické praxi velmi obtížné. [11] SPRS je pro svoji nepřesnou hranici těžko uchopitelná, definic SPRS je hned několik. Společná je jim charakteristika SPRS jako onemocnění s progredující disabilitou s občasnými relapsy (po kterých se stav úplně neupraví) nebo zcela bez nich. Diagnóza SPRS je většinou stanovena zpětně na základě historie postupného zhoršování po počátečním průběhu RRRS. Neexistuje jednoznačný bod, ve kterém by se RRRS změnila v SPRS. Přechod je pozvolný a značně individuální.

**POZVOLNÝ PŘECHOD MEZI RRRS A SPRS (Upraveno dle: Larochelle et al., 2016)**

V současnosti bohužel nejsou k dispozici validované biomarkery či zobrazovací vyšetření, které by SPRS objektivně označily. Předmětem výzkumu jsou četné laboratorní markery (nejvíce zkoumaným je dnes hladina lehkých řetězců neurofilament v séru), jež by potenciálně mohly pomoci identifikovat pacienty s vyšším rizikem progrese, žádný z nich ale zatím kýženou pomoc nepřináší. K rozhodnutí může přispět nález na magnetické rezonanci, kde bývá patrné splývání lézí, jejich zvětšování a atrofie mozku. Hlavní roli má však stále klinické zhodnocení, kontakt s pacientem a jeho pečlivé sledování.

U pacientů dochází k postupné akumulaci disability (únava, zhoršená chůze, poruchy zraku, poruchy kognice apod.). To vede k problémům v zaměstnání a ke zhoršení sociální situace. Objevuje se určitý stupeň závislosti na okolí. Pacienti často zažívají pocity frustrace a popření. S postupem času a narůstajícím postižením je zaměstnání čím dál tím obtížnější až nemožné, nemocní zažívají pocity osamění z omezeného sociálního kontaktu, objevuje se beznaděj a ztráta soběstačnosti. [12]

Při posuzování disability se již více než 30 let používá škála EDSS (Expanded Disability Status Scale). Je založena na standardním neurologickém vyšetření 7 funkčních systémů (zrakový, kmenový, pyramidový, mozečkový, senzitivní, mentální, sfinkterové funkce) a na zhodnocení chůze nebo aktuální mobility či soběstačnosti. Tato škála pomáhá i při rozhodování, zda se jedná o SPRS. Již při EDSS 3 je u více než 76 % pacientů rozeznatelná progrese, u 70 % nemocných je však SPRS v současné klinické praxi diagnostikována až při hodnotách EDDS ≥ 6. [13, 14] Škála EDSS má bohužel řadu nedostatků. V praxi je proto vhodné doplnit ji dalšími kvantitativními diagnostickými metodami.

**(Upraveno dle: Kremenchutzky et al., 2006; Kappos et al., 2018)**

Jednou z dominantních postižených domén při roztroušené skleróze je chůze. Škála EDSS je citlivá na ty změny v chůzi, které se projeví změnou dosahu. Proto je často doplňována vyšetřením Timed 25 Foot Walk Test (T25FW). V testu měříme dobu, za kterou pacient ujde co nejrychleji, ale bezpečně vzdálenost 25 stop (7,62 m). Pacient může jít s pomůckou či bez ní, ale při opakovaných měřeních je potřeba udržet standardní podmínky (pomůcky, obuv, instrukce, míra únavy pacienta). Jako klinicky významná byla validována změna o 20 %. [15]

**9 HOLE-PEG TEST (Upraveno dle: Feys et al., 2017)**

Zlatým standardem hodnocení jemné motoriky je tzv. 9 Hole-Peg Test (9HPT). Během něj je měřeno přesouvání 9 kolíčků z misky do připravených jamek a následné navrácení do misky. [16]

V neposlední řadě je při posuzování progrese důležité zohlednit pokles kognitivních funkcí, který má nezpochybnitelně negativní vliv na kvalitu života (ovlivňuje schopnost pracovat, znesnadňuje správné vnímání sociálních interakcí). Tíže kognitivních poruch se zhoršuje s progresí roztroušené sklerózy. Hodnocení kognice bohužel také není v systému EDSS dostatečně zahrnuto. Mezi nejčastější symptomy zhoršení kognitivních funkcí u pacientů s RS patří:

zpomalená rychlost zpracování informací [17]
zhoršená dlouhodobá epizodická paměť (informace vztahující se k prostoru a času – co, kdy, kde) [18, 19]
poruchy exekutivních funkcí – plánování, rozhodování, pracovní paměť [19]
zhoršení v oblasti zrakově-prostorových a řečových funkcí [20, 21]

První, kdo si kognitivního postižení všimne, bývá mnohdy člen rodiny, někdo z přátel nebo kolegů v práci. Objevují se problémy s hledáním slov, udržením tempa konverzace, se zapamatováním a plánováním denních povinností. Pacient má problémy se soustředěním, krátkodobou pamětí, rozhodováním. Práce vyžaduje více času.

Sledování a hodnocení kognice u pacientů s RS může posloužit jako důležitý indikátor progrese onemocnění. Často totiž předchází zhoršování fyzické disability. Ke screeningovému vyšetření kognice v rámci klinické praxe je vhodná testová baterie BICAMS (Brief International Cognitive Assessment for MS). Skládá se ze 3 testů pokrývajících 3 kognitivní domény:

rychlost zpracování informací (SDMT – Symbol Digit Modalities Test)
paměť a schopnost učení se verbálnímu materiálu (CVLT-II – California Verbal Learning Test)
paměť a schopnost učení se nonverbálnímu materiálu (BVMT-R – Brief Visuospacial Memory Test-Revised)

SDMT – SYMBOL DIGIT MODALITIES TEST Test SDMT vyžaduje rychlé zpracování informací a vizuální skenování, v jisté míře i pracovní paměť. Pacient je nabádán k co největší přesnosti a rychlosti. Výsledkem je celkový počet správných odpovědí za 90 s. (Upraveno dle: Benedict et al., 2017)

V případě potřeby časové minimalizace kognitivního screeningu bývá doporučován test SDMT. Rychlost zpracování informací je totiž nejčastěji postiženou doménou kognice pacientů s RS. Tento test má šanci zachytit až 70 % lidí s kognitivními potížemi z těch, které by jinak byla schopna zachytit celá baterie BICAMS. Administrace samotného testu SDMT zabere přibližně 5 minut včetně vyhodnocení a instrukcí. Testovaný nahlas říká číslice, které přiřazuje dle vzoru k prezentovaným symbolům. Administrátor zapisuje správné a špatné odpovědi. [22, 23]

Pro stanovení kognitivního deficitu se nejčastěji užívá hranice 1,5 směrodatné odchylky pod průměrem zdravé skupiny. Pod touto hranicí se vyskytuje přibližně polovina lidí s RS. Pokles kognitivní výkonnosti je navíc možné zaznamenat ještě dříve, než pacient této hranice dosáhne. Tato možnost se však nabízí pouze při opakovaném a dlouhodobém sledování. Při jednorázovém vyšetření můžeme pacienta porovnávat pouze se zdravou populací a relativní pokles nezaznamenáme. [24]

**Pozn.: SD – standard deviation (směrodatná odchylka) (Upraveno dle: Sumowski et al., 2018)**

Zhoršení stavu pacienta se na škále EDSS nemusí shodovat se zhoršením rychlosti zpracování informací dle kognitivního testu SDMT. Ba naopak – překryv může být minimální. Ve studii EXPAND, která testovala účinnost a bezpečnost léčby u pacientů se SPRS, nemělo z 358 pacientů s progresí dle EDSS žádné změny v SDMT 279 pacientů (78 %). Z 287 pacientů s progresí dle SDMT 208 (72 %) nemělo progresi na škále EDSS. [25] SDMT přináší cennou informaci pro hodnocení celkové disability pacientů s RS a mělo by být prováděno opakovaně po celou dobu nemoci.

Lze ovlivnit i progresivní formy RS?

V léčbě progresivních forem RS byly zkoumány mnohá léčiva ze skupiny DMDs, která se osvědčila u RRRS. Řadu let ovšem bez prokazatelného významného efektu. Pravděpodobná příčina neúspěchu je dvojí. Jednak u progresivních variant RS převládá neurodegenerace nad zánětem, proti kterému jsou DMDs namířena, jednak dochází k uzavření hematoencefalické bariéry a kompartmentalizaci zánětu uvnitř centrálního nervového systému. Většina DMDs se tak k cílovému místu nedokáže dostat.

Určitou míru beznaděje vzbuzovaly dlouhou dobu výsledky práce publikované v roce 2010. Podle nich dochází k akumulaci disability do EDSS 3 v širokém časovém rozpětí mezi 2 a 22 lety. Následuje progrese disability do stupně 6 (pacient je schopen ujít minimálně 100 metrů s jednostrannou oporou v chůzi) v podstatě konstantní rychlostí. [26] V posledních letech se však naštěstí ukazuje, že léčba má pravděpodobně význam i v progresivní fázi nemoci. [27]

VÝVOJ DISABILITY V PRŮBĚHU ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Výsledky sledování ukázaly, že vývoj disability ve druhé fázi onemocnění je nezávislý na dosaženém stupni disability ve fázi první. Po dosažení stupně 3 progredovalo onemocnění u 2054 sledovaných pacientů přibližně stejnou rychlostí. (Upraveno dle: Leray et al., 2010)

PODROBNĚJŠÍ ANALÝZA VÝVOJE DISABILITY U PACIENTŮ SE SPRS Cílem práce bylo sledování charakteristiky 8513 pacientů, jejich nemoci a podávané léčby. I u nemocných se stupněm disability ≥ 3 byly zaznamenány rozdíly v další progresi disability ovlivněné podávanou léčbou a výchozí hodnotou skóre. (Upraveno dle: Kalincik et al., 2017)

V posledních letech se však naštěstí ukazuje, že léčba má pravděpodobně význam i v progresivní fázi nemoci a do klinické praxe se postupně dostávají léčebné možnosti i pro tyto formy roztroušené sklerózy.

Zdaleka není vyhráno

Přes výrazný posun v léčbě progresivních forem RS zůstávají tyto subtypy i nadále obtížně léčitelné. Navzdory četným snahám stále není dostupná neuroprotektivní léčba plně respektující odlišnou patogenezi progresivních forem RS. Dobrou zprávou však je, že u významné části progresivních pacientů je stále zachována zánětlivá složka, která reaguje na protizánětlivé léky. Přístup ovšem musí být vždy přísně individuální, s pečlivým vyhodnocením přínosů a rizik léčby. Prioritou i nadále zůstává ovlivnění RRRS v časných fázích a oddálení nástupu progrese.

Závěrem je třeba ještě zdůraznit, že léčba pacienta s RS není pouze o lécích. Od počátku nemoci je nutné zajistit komplexní léčebný program se zaměřením na zdravý životní styl s ukončením kouření, maximálním snížením rizika všech dalších přidružených onemocnění, podpůrnou fyzioterapií a psychoterapií.

MUDr. Dominika Šťastná

garantka: doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D.

Centrum pro demyelinizační onemocnění (RS Centrum), Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Dobson R., Giovannoni G. Multiple sclerosis – a review. Eur J Neurol 2019; 26 (1): 27–40, doi: 10.1111/ene.13819.
Browne P., Chandraratna D., Angood C. et al. Atlas of multiple sclerosis 2013: a growing global problem with widespread inequity. Neurology 2014; 83: 1022–1024, doi: 10.1212/WNL.0000000000000768.
Horáková D. Roztroušená skleróza – naše současné možnosti při diagnostice, stanovení prognózy nemoci a sledování efektivity léčby. Neurologie pro praxi 2011; 13 (4): 265–269.
Lublin F. D., Reingold S. C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996; 46 (4): 907–911, doi: 10.1212/wnl.46.4.907.
Horáková D. Roztroušená skleróza a úloha praktického lékaře. Medicína pro praxi 2008; 10: 378–382.
Rovaris M., Confavreux C., Furlan R. et al. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol 2006; 5 (4): 343–354, doi: 10.1016/S1474-4422(06)70410-0.
Skoog B., Runmarker B., Winblad S. et al. A representative cohort of patients with non-progressive multiple sclerosis at the age of normal life expectancy. Brain 2012; 135 (Pt. 3): 900–911, doi:10.1093/brain/awr336.
Larochelle C., Uphaus T., Prat A. Secondary progression in multiple sclerosis: Neuronal exhaustion or distinct pathology? Trends Neurosci 2016; 39 (5): 325–339, doi: 10.1016/j.tins.2016.02.001.
Frischer J. M., Bramow S., Dal-Bianco A. et al. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains. Brain 2009; 132 (Pt. 5): 1175–1189, doi: 10.1093/brain/awp070.s
Lassmann H. Targets of therapy in progressive MS. Mult Scler 2017; 23(12): 1593–1599, doi: 10.1177/1352458517729455.
Katz Sand I., Krieger S., Farrell C., Miller A. E. Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20 (12): 1654–1657, doi: 10.1177/1352458514521517.
Oh J., Alikhani K., Bruno T. et al. Diagnosis and management of secondary-progressive multiple sclerosis: time for change. Neurodegener Dis Manag 2019; 9 (6): 301–317, doi: 10.2217/nmt-2019-0024.
Kurtzke J. F. A new scale for evaluating disability in multiple sclerosis. Neurology 1955; 5: 580–583.
Kremenchutzky M., Rice G. P., Baskerville J. et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 9: observations on the progressive phase of the disease. Brain 2006; 129 (Pt. 3): 584–594, doi: 10.1093/brain/awh721.
Kaufman M., Moyer D., Norton J. The significant change for the Timed 25-foot Walk in the multiple sclerosis functional composite. Mult Scler 2000; 6 (4): 286–290, doi: 10.1177/135245850000600411.
Feys P., Lamers I., Francis G. et al. The Nine-Hole Peg Test as a manual dexterity performance measure for multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23 (5): 711–720, doi: 10.1177/1352458517690824.
Benedict R. H., Cookfair D., Gavett R. et al. Validity of the minimal assessment of cognitive function in multiple sclerosis (MACFIMS). J Int Neuropsychol Soc 2006; 12 (4): 549–558, doi: 10.1017/s1355617706060723.
Amato M. P., Langdon D., Montalban X. et al. Treatment of cognitive impairment in multiple sclerosis: position paper. J Neurol 2013 (260): 1452–1488, doi: 10.1007/s00415-012-6678-0.
Rao S. M., Leo G. J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology 1991; 4 (5): 685–691, doi: 10.1212/wnl.41.5.685.
Vleugels L., Lafosse C., van Nunen A. et al. Visuoperceptual impairment in multiple sclerosis patients diagnosed with neuropsychological tasks. Mult Scler 2000; 6 (4): 241–254, doi: 10.1177/135245850000600406.
Feuillet L., Reuter F., Audoin B. et al. Early cognitive impairment in patients with clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler 2007; 13 (1): 124–127, doi: 10.1177/1352458506071196
Motýl J., Kadrnožková L., Bláhová Dušánková J. et al. Clinical utility of individual BICAMS tests for cognitive screening. Mult Scler J 2017; 23 (8): NP14, doi: 10.1177/1352458517709992.
Benedict R. H., DeLuca J., Phillips G. et al. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23 (5): 721–733, doi: 10.1177/1352458517690821.
Sumowski J. F., Benedict R., Enzinger C. et al. Cognition in multiple sclerosis: State of the field and priorities for the future. Neurology 2018; 90 (6): 278–288, doi: 10.1212/WNL.0000000000004977.
Kappos L., Vermersch P., Cree B. et al. A Novel Functional Composite Endpoint to Characterize Disease Progression in Patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis (S12.006). Neurology 2019; 92 (15 Suppl.): S12.006.
Leray E., Yaouanq J., Le Page E. et al. Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis. Brain 2010; 133 (Pt. 7): 1900–1913, doi: 10.1093/brain/awq076.
Kalincik T., Manouchehrinia A., Sobisek L. et al. Towards personalized therapy for multiple sclerosis: prediction of individual treatment response. Brain 2017; 140 (9): 2426–2443, doi: 10.1093/brain/awx185.

Kurz je již bez kreditace, vhodný k edukaci

Byl pro Vás kurz přínosný? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.